Panobinostat mit Fludarabin und Cytarabin zur Behandlung von Kindern mit akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom

Einschlusskriterien:

• Bei den Teilnehmern muss eine AML- oder MDS-Diagnose vorliegen und sie müssen an einer Krankheit leiden, die einen Rückfall erlitten hat oder auf eine Chemotherapie nicht anspricht, oder die nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) einen Rückfall erlitten hat.

  • Eine refraktäre Erkrankung ist definiert als eine anhaltende Erkrankung nach mindestens zwei Zyklen einer Induktionschemotherapie.
  • Patienten mit AML müssen ≥ 5 % leukämische Blasten im Knochenmark oder zunehmende Werte minimaler Resterkrankung (MRD) im Knochenmark aufweisen, wie durch Durchflusszytometrie bestimmt. Wenn keine ausreichende Knochenmarksprobe entnommen werden kann, können Patienten aufgenommen werden, wenn eindeutige Hinweise auf eine Leukämie im peripheren Blut vorliegen.

• Angemessene Organfunktion ist wie folgt definiert:

  • Direktes Bilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (IULN)
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN für das Alter
  • Serumalbumin > 3,0 g/dl
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 40 % oder Verkürzungsfraktion ≥ 25 %.
• Alter ≤ 24 Jahre
• Die Patienten müssen in der Lage sein, Kapseln zu schlucken
• Leistungsstatus: Lansky ≥ 50 für Patienten, die ≤ 16 Jahre alt sind, und Karnofsky ≥ 50 % für Patienten, die > 16 Jahre alt sind.

• Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten Auswirkungen aller vorherigen Therapien erholt haben und die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Seit Abschluss der myelosuppressiven Therapie müssen mindestens 14 Tage vergangen sein
  • Seit Abschluss einer niedrig dosierten Chemotherapie, wie z. B. Hydroxyharnstoff oder niedrig dosiertes Cytarabin (bis zu 200 mg/m²/Tag), müssen mindestens 24 Stunden vergangen sein.
  • Bei Patienten, die zuvor eine HSCT erhalten haben, kann es keine Hinweise auf eine GVHD geben und seit der HSCT müssen mehr als 60 Tage vergangen sein. Patienten können keine Therapie, einschließlich Steroide, zur Behandlung oder Vorbeugung von GVHD erhalten. Alle derartigen Medikamente müssen mindestens 24 Stunden vor der Einschreibung abgesetzt werden.
• Körperoberfläche: Da die kleinste verfügbare Kapselgröße für Panobinostat 10 mg beträgt, beträgt die für die Aufnahme bei Dosisstufe 1 zulässige Mindest-BSA 0,85 m^2. Das Minimum für Dosisstufe 2 beträgt BSA=0,6 m^2 und das Minimum für Dosisstufe 3 beträgt BSA=0,42 m^2.

Ausschlusskriterien:

• Darf nicht schwanger sein oder stillen. Sexuell aktive und gebärfähige Patientinnen müssen der Anwendung dualer Verhütungsmethoden zustimmen und beim Screening einen negativen Serumschwangerschaftstest vorweisen. Sexuell aktive männliche Patienten müssen eine wirksame Barriere-Verhütungsmethode anwenden, wenn sie sexuell aktiv sind Frau im gebärfähigen Alter. Sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten, die sexuell aktiv sind, müssen während der gesamten Studie und drei Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden angewendet werden. Abstinenz ist eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung.
• Patienten mit Down-Syndrom, akuter Promyelozytenleukämie, juveniler myelomonozytärer Leukämie, Fanconi-Anämie, Kostmann-Syndrom, Shwachman-Syndrom oder anderen Knochenmarksversagenssyndromen sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Einsatz von Prüfmitteln innerhalb von 30 Tagen.
• Jede signifikante gleichzeitige Erkrankung, Krankheit oder psychiatrische Störung, die die Sicherheit oder Compliance des Patienten, die Studienteilnahme, die Nachverfolgung oder die Interpretation der Studienforschung beeinträchtigen würde.
• Unkontrollierte Infektion innerhalb einer Woche nach der ersten Dosis. Infektionen, die gleichzeitig mit antimikrobiellen Mitteln kontrolliert werden, sind akzeptabel, und eine antimikrobielle Prophylaxe gemäß den institutionellen Richtlinien ist akzeptabel.
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (Tests vor Studienbeginn nicht erforderlich).
• Patient mit Durchfall > CTCAE-Grad 2. (CTCAE-Version 4.0)
• Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch bedeutsame Herzerkrankungen, Vorgeschichte von Arrhythmien (einschließlich Kammerflimmern oder Torsade de Pointes), Bradykardie <50 Schläge pro Minute, Screening-EKG mit verlängertem QTc (> 450 ms), unkontrollierte Hypertonie oder Vorgeschichte oder Vorhandensein einer anhaltenden ventrikulären Tachyarrhythmie.
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen Funktion oder gastrointestinale Erkrankung, die die Resorption von Panobinostat erheblich verändern kann.
• Patienten, die Medikamente einnehmen, bei denen ein relatives Risiko besteht, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsade de Pointes auszulösen, wenn die Behandlung vor Beginn der Behandlung nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann. Granisetron kann verabreicht werden, Antiemetika im Zusammenhang mit einer QT-Verlängerung (z. B. Ondansetron) sind jedoch nicht zulässig.