Panobinostat com fludarabina e citarabina para tratamento de crianças com leucemia mielóide aguda ou síndrome mielodisplásica

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter um diagnóstico de LMA ou SMD e devem ter doença recidivante ou refratária à quimioterapia, ou recaída após transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT).

  • A doença refratária é definida como doença persistente após pelo menos dois ciclos de quimioterapia de indução.
  • Os pacientes com LMA devem ter ≥ 5% de blastos leucêmicos na medula óssea ou níveis crescentes de doença residual mínima (DRM) na medula óssea, conforme avaliado por citometria de fluxo. Se uma amostra adequada de medula óssea não puder ser obtida, os pacientes podem ser inscritos se houver evidência inequívoca de leucemia no sangue periférico.

• Função adequada do órgão definida como o seguinte:

  • Bilirrubina direta ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (IULN)
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN
  • Creatinina ≤ 1,5 x LSN para a idade
  • Albumina sérica > 3,0 g/dl
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 40% ou fração de encurtamento ≥ 25%.
• Idade ≤ 24 anos
• Os pacientes devem ser capazes de engolir cápsulas
• Performance status: Lansky ≥ 50 para pacientes com ≤ 16 anos e Karnofsky ≥ 50% para pacientes com > 16 anos de idade.

• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos agudos de todas as terapias anteriores e devem atender aos seguintes critérios:

  • Pelo menos 14 dias devem ter decorrido desde o término da terapia mielossupressora
  • Pelo menos 24 horas devem ter se passado desde o término da quimioterapia de baixa dose, como hidroxiureia ou baixa dose de citarabina (até 200 mg/m^2/dia).
  • Para pacientes que receberam TCTH prévio, não pode haver evidência de GVHD e deve ter decorrido mais de 60 dias desde o HSCT. Os pacientes não podem receber terapia, incluindo esteróides, para o tratamento ou prevenção de GVHD. Todos esses medicamentos devem ser descontinuados pelo menos 24 horas antes da inscrição.
• Área de superfície corporal: Como o menor tamanho de cápsula disponível para o panobinostat é de 10 mg, a BSA mínima permitida para registro no nível de dose 1 é de 0,85 m^2. O mínimo para o Nível de Dose 2 é BSA=0,6 m^2 e o mínimo para o Nível de Dose 3 é BSA=0,42 m^2.

Critério de exclusão:

• Não pode estar grávida ou amamentando. Pacientes do sexo feminino que são sexualmente ativas e com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos duplos de contracepção e ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem, e pacientes do sexo masculino que são sexualmente ativos devem usar um método contraceptivo de barreira eficaz se forem sexualmente ativos com um mulher com potencial para engravidar. Para pacientes do sexo masculino e feminino que são sexualmente ativos, métodos eficazes de contracepção devem ser usados ​​durante todo o estudo e por três meses após a última dose. A abstinência é uma forma aceitável de contracepção.
• Pacientes com síndrome de Down, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica juvenil, anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman ou outras síndromes de insuficiência da medula óssea não são elegíveis.
• Uso de agentes experimentais em 30 dias.
• Qualquer doença concomitante significativa, doença ou distúrbio psiquiátrico que comprometa a segurança ou a adesão do paciente, a participação no estudo, o acompanhamento ou a interpretação da pesquisa do estudo.
• Infecção descontrolada dentro de uma semana após a primeira dose. As infecções controladas com agentes antimicrobianos concomitantes são aceitáveis, e a profilaxia antimicrobiana de acordo com as diretrizes institucionais é aceitável.
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (testes pré-estudo não necessários).
• Paciente com diarreia > CTCAE grau 2. (CTCAE versão 4.0)
• Função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, história de arritmia (incluindo fibrilação ventricular ou torsade de pointes), bradicardia <50 bpm, triagem de ECG com QTc prolongado (> 450 ms), hipertensão não controlada ou qualquer história ou presença de taquiarritmia ventricular sustentada.
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção do panobinostat.
• Pacientes em uso de medicamentos com risco relativo de prolongamento do intervalo QT ou indução de torsade de pointes se o tratamento não puder ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o tratamento. Granisetron pode ser administrado, mas antieméticos associados ao prolongamento do intervalo QT (por exemplo, ondansetron) não são permitidos.