Panobinostat met fludarabine en cytarabine voor de behandeling van kinderen met acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een diagnose van AML of MDS hebben en een ziekte hebben die is teruggevallen of ongevoelig is voor chemotherapie, of die is teruggevallen na hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT).

  • Refractaire ziekte wordt gedefinieerd als aanhoudende ziekte na ten minste twee kuren inductiechemotherapie.
  • Patiënten met AML moeten ≥ 5% leukemische blasten in het beenmerg hebben of toenemende niveaus van minimale residuele ziekte (MRD) in het beenmerg, zoals beoordeeld met flowcytometrie. Als er geen adequaat beenmergmonster kan worden verkregen, kunnen patiënten worden ingeschreven als er ondubbelzinnig bewijs is van leukemie in het perifere bloed.

• Adequate orgaanfunctie gedefinieerd als het volgende:

  • Direct bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (IULN)
  • ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN
  • Creatinine ≤ 1,5 x ULN voor leeftijd
  • Serumalbumine > 3,0 g/dl
  • Linkerventrikelejectiefractie ≥ 40% of verkortingsfractie ≥ 25%.
• Leeftijd ≤ 24 jaar
• Patiënten moeten capsules kunnen doorslikken
• Prestatiestatus: Lansky ≥ 50 voor patiënten die ≤ 16 jaar oud zijn en Karnofsky ≥ 50% voor patiënten die > 16 jaar oud zijn.

• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute effecten van alle eerdere therapieën en moeten aan de volgende criteria voldoen:

  • Er moeten ten minste 14 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de myelosuppressieve therapie
  • Er moeten ten minste 24 uur zijn verstreken sinds de voltooiing van laaggedoseerde chemotherapie, zoals hydroxyurea of ​​laaggedoseerde cytarabine (tot 200 mg/m^2/dag).
  • Voor patiënten die eerder HSCT hebben gekregen, kan er geen bewijs zijn van GVHD en moeten er meer dan 60 dagen zijn verstreken sinds de HSCT. Patiënten kunnen geen therapie krijgen, inclusief steroïden, voor de behandeling of preventie van GVHD. Al dergelijke medicijnen moeten ten minste 24 uur voorafgaand aan de inschrijving worden stopgezet.
• Lichaamsoppervlak: Omdat de kleinste beschikbare capsulemaat voor de panobinostat 10 mg is, is het minimale lichaamsoppervlak dat is toegestaan ​​voor opname op dosisniveau 1 tot 0,85 m^2. Het minimum voor dosisniveau 2 is BSA=0,6 m^2 en het minimum voor dosisniveau 3 is BSA=0,42 m^2.

Uitsluitingscriteria:

• Mag niet zwanger zijn of borstvoeding geven. Vrouwelijke patiënten die seksueel actief zijn en zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van dubbele anticonceptiemethoden en een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening, en mannelijke patiënten die seksueel actief zijn, moeten een effectieve barrièremethode van anticonceptie gebruiken als ze seksueel actief zijn met een vrouw in de vruchtbare leeftijd. Voor zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten die seksueel actief zijn, moeten tijdens het onderzoek en gedurende drie maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptiemethoden worden gebruikt. Onthouding is een aanvaardbare vorm van anticonceptie.
• Patiënten met het syndroom van Down, acute promyelocytaire leukemie, juveniele myelomonocytaire leukemie, Fanconi-anemie, Kostmann-syndroom, Shwachman-syndroom of andere beenmergfalensyndromen komen niet in aanmerking.
• Gebruik van onderzoeksmiddelen binnen 30 dagen.
• Elke significante gelijktijdige ziekte, ziekte of psychiatrische stoornis die de veiligheid of therapietrouw van de patiënt, de deelname aan het onderzoek, de follow-up of de interpretatie van het onderzoeksonderzoek in gevaar zou kunnen brengen.
• Ongecontroleerde infectie binnen een week na de eerste dosis. Infecties die onder controle zijn met gelijktijdige antimicrobiële middelen zijn acceptabel, en antimicrobiële profylaxe volgens de richtlijnen van de instelling is acceptabel.
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (onderzoek voorafgaand aan de studie is niet vereist).
• Patiënt met diarree > CTCAE graad 2. (CTCAE versie 4.0)
• Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartaandoeningen, voorgeschiedenis van aritmie (waaronder ventrikelfibrillatie of torsade de pointes), bradycardie <50 slagen per minuut, screening-ECG met verlengde QTc (> 450 msec), ongecontroleerde hypertensie of een voorgeschiedenis of aanwezigheid van aanhoudende ventriculaire tachyaritmie.
• Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van panobinostat aanzienlijk kan veranderen.
• Patiënten die medicijnen gebruiken die een relatief risico hebben op verlenging van het QT-interval of het induceren van torsade de pointes als de behandeling niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een ander medicijn voordat met de behandeling wordt begonnen. Granisetron kan worden toegediend, maar anti-emetica geassocieerd met QT-verlenging (bijv. ondansetron) zijn niet toegestaan.