非心臓手術を受ける患者の臨床転帰を改善するための B 型ナトリウム利尿ペプチド誘導療法 (BETTER pilot)

仮説と目的を検討します。 BETTER Surgery Pilot Trial の主な仮説は、非心臓手術前の BNP による薬物療法は、標準治療と比較した場合、心血管転帰の改善に関連するというものです。 このパイロット試験の目的は、術前 BNP 主導の薬物療法試験の実現可能性をテストすることであり、その後、大規模な国際多施設 RCT に進むことを目的としています。

主な結果の尺度。 30 日以内の死亡率、非致死性心筋梗塞、非致死性心停止、うっ血性心不全、再手術を組み合わせたもの。

副次的結果の測定。

手術時の BNP レベルの違い 達成された値、つまり手術の直前に測定された値の尺度としての結果の分析。

入院期間 救命救急センターへの入院 手術までの時間 再手術

トライアルデザイン。 心臓以外の手術を受ける患者の臨床転帰を改善するための、BNP 誘導療法の前向き多施設ランダム化試験。

包含基準。 術前リスク層別化のために麻酔前クリニックに紹介される高リスク待機的術前非心臓外科患者。

除外基準。

患者の参加拒否 臨床的意見により、薬物療法の変更に対する臨床反応を考慮して手術を少なくとも 3 ～ 4 週間延期することはできないと示唆される場合 無作為化。 患者は、手術が必要であると決定された場合にのみ、外来診療中に無作為に割り当てられます。 これはインフォームドコンセントに従って行われます。 患者は、標準治療または BNP 主導の治療にランダムに割り当てられます。 無作為化後、すべての患者の BNP が測定されます。

1. 標準治療アーム。 これらの患者は、参加施設での標準的な術前階層化戦略に従って管理されます。 すべての職員は BNP の結果を知らされなくなります。 医療療法の最適化が促進されます。
2. BNP ガイド療法患者。 非心臓外科患者の個々の患者データのメタ分析に基づいて、BNP および MACE に関連する閾値が判明しています。

これらの BNP しきい値に基づいて、次の推奨事項が作成されます。

高リスク: 追加の薬物療法および/または現在の治療法の漸増が強く推奨されます。 治療効果を考慮して、可能であれば BNP が高リスク閾値を下回るまで手術を延期することを強くお勧めします。

中等度のリスク: 追加の治療および/または現在の治療の漸増が推奨されます。 治療効果を考慮して、可能であれば手術を延期することをお勧めします。

低リスク: 周術期のその他の考慮事項が解決され次第、すぐに手術を行うことが推奨されます。 理想的には、できるだけ早い段階で手術を受けることをお勧めします。

治療医師の裁量により、手術前にさらに BNP リスク層別化を行うために、治験責任医師の裁量により追加の来院を計画することもできます。 主治医も患者も、BNP 誘導治療群における BNP の結果が分からなくなることはありません。

BNP レベルは、予定された手術の前にすべての患者で繰り返されます。 これらの術前 BNP 結果は盲検化されます。

非心臓病患者がどの治療群に無作為に割り当てられたかに関係なく、これらすべての外科患者は周術期にスタチン療法を受けることが推奨され、アスピリンを使用している場合は手術の72時間前に治療を中止し、7日目に再開することが推奨される。術後。 術中および術後の管理は地元の医師の裁量に委ねられます。

薬物療法。 BETTER試験で使用される薬物療法は、ACE阻害、β遮断、ミネラルコルチコイド受容体拮抗作用を保証する点まで、心不全治療の診療ガイドラインに準拠する。 心不全に関連する死亡率を低下させることが知られている薬剤の漸増と心筋梗塞の二次予防が検討されます。 PROTECT 研究で提唱された最小および最大用量は、BETTER Surgery パイロット試験に採用されました。 漸増は、心不全研究において治療の漸増が生存率の改善と関連している場合のみ考慮される。

エンドポイントの判定。 すべてのエンドポイントは、治療の割り当てを知らされていない医師によって判断されます。

出金ルール。 被験者はいつでも自由にBETTER Surgery Trialから自発的に参加を取り下げることができます。 ただし、治療を中止した患者が経験した出来事は、治験終了時に治療意図を考慮した治療配分に応じて分析されます。

倫理の承認。 各大学センターから倫理の承認が得られます。 運営委員会のメンバーは、治験に参加する前に、それぞれのセンターから倫理的承認が得られていることを確認します。

データの収集と照合。 電子データ入力システムへのアクセスは、ユーザー名とパスワードによって保護されます。 ユーザー名とパスワードは、個々の現地調査員の登録プロセス中に提供されます。 参加センターと調整センター間のすべての電子データ転送は、ユーザー名とパスワードで保護されます。 各センターは、プロトコル、地方治験責任医師の委任記録、倫理承認文書などを含む治験ファイルを維持します。イベントの裁定に必要な場合は、疑似匿名化された（コード化された）データを調整センターに郵送することもできます。

統計分析。 カテゴリ変数は比率として記述され、カイ二乗検定またはフィッシャーの直接確率検定を使用して比較されます。 連続変数は、正規分布している場合は平均値と標準偏差、正規分布していない場合は中央値と四分位範囲として記述されます。 連続変数の比較は、必要に応じて一元配置分散分析またはマンホイットニー検定を使用して実行されます。

主要な臨床エンドポイント。 最初のイベントまでの時間を評価するためにカプラン マイヤー曲線が構築され、ログランク テストを使用して比較されます。 最後に、単変量分析とそれに続く多変量分析により、結果の独立した予測因子が特定され、その後回帰分析が実行されてイベント発生率を比較し、ベースライン変数間の差異が調整されます。

BNP 誘導療法群の患者は、この試験の標準治療群と比較して、最終的により多くの繰り返し来院を受ける可能性があると予想されます。 このような接触の増加自体がBNPの低下ではなく、より良い転帰に関連しているかどうかを理解するために、総来院数とさらなる治療介入のためのBNP評価によって誘発された来院を対照とした共変量分析を実行して、患者に対する来院増加の潜在的な影響を判定する予定です。結果。

治験管理。 参加センターは、高リスクの非心臓外科手術患者に対して術前リスク階層化サービスを定期的に提供する必要があります。 パイロットトライアルはブルース・ビックカード氏が主導する。 サイトのリーダーは、この申請の共同参加者として特定されています。

サンプルサイズの計算。 提案された複合結果については、少なくとも 10% のイベント率が予想されます。 大規模な国際多施設共同試験では、イベント発生率10%でBNP指向療法群の主要転帰における相対リスクが25%減少すると仮定し、1群あたり2075人の患者というサンプルサイズで80%の検出力が得られると推定した(α =0.05)。

パイロット試験では 100 人の患者を募集します。

この試みがより大規模な研究にどのようにつながるか。

術前 BNP のリスク層別化に関するすべての文献をレビューすると、術前 BNP をリスク層別モデルに統合することが、バイオマーカーを臨床実践 (臨床有用性) に組み込む第 4 段階に達していることが示唆されています。 これは、その過程における術前リスク階層化における現在の改訂心臓リスク指数（RCRI）の臨床基準を上回っています。 有害転帰に関連する BNP 閾値を確立するために使用されている優れた個別患者データのメタ分析があります。 これは、非心臓外科患者におけるバイオマーカーを対象とした治療、管理、モニタリングを通じて患者の転帰を改善するためのバイオマーカーのリスク層別化の有用性に取り組むランダム化比較試験の重要性（まだ不足している）を強調している。 バイオマーカーを臨床実践に組み込む第 5 段階では、バイオマーカー指向療法が臨床転帰を改善することを実証する必要があります。 非手術集団を対象とした単一の研究が実施され、BNPを標的とするより積極的な心不全治療計画は、高齢者では一般に忍容性が高く、心血管イベントの発生が有意に少ないことが示された。

このパイロット試験では、このような重要な術前外科臨床RCTの実現可能性を評価します。 これらのデータは、この問題に対処するための大規模な多施設 RCT を計画および実施するために使用されます。

参考文献。

1. Hlatky MA、他。 心血管リスクの新規マーカーの評価基準: 米国心臓協会による科学的声明。 循環。 2009;119:2408-16。
2. ビッカード BM、デヴロー PJ、ロゼス RN。 非心臓手術環境におけるリスク予測における心臓バイオマーカー。 麻酔。 2014;69:484-93。
3. ガギン HK 他 高齢者における心不全の転帰とNT-proBNP誘導管理の利点：前向き無作為化ProBNP外来患者向けカスタマイズ慢性心不全療法（PROTECT）研究の結果。 J カード失敗 2012;18(8):626-34。