Terapia guiada por peptídeo natriurético tipo B para melhorar os resultados clínicos de pacientes submetidos a cirurgia não cardíaca (BETTER pilot)

Hipótese e objetivo do estudo. A principal hipótese do BETTER Surgery Pilot Trial é que a terapia médica dirigida ao BNP antes da cirurgia não cardíaca estará associada a melhores resultados cardiovasculares, quando comparada ao tratamento padrão. O objetivo deste estudo piloto é testar a viabilidade de um estudo pré-operatório de terapia médica dirigida ao BNP, com a intenção de, então, ir para um grande RCT multicêntrico internacional.

Medida de resultado primário. Um composto de mortalidade em 30 dias, infarto do miocárdio não fatal, parada cardíaca não fatal, insuficiência cardíaca congestiva e reoperação.

Medidas de resultados secundários.

Diferença nos níveis de BNP no momento da cirurgia Uma análise dos resultados como uma medida do valor alcançado, ou seja, o valor medido imediatamente antes da cirurgia.

Duração da internação Admissão em terapia intensiva Tempo até a cirurgia Reoperação

Projeto de ensaio. Um estudo prospectivo, multicêntrico e randomizado de terapia guiada pelo BNP para melhorar os resultados clínicos de pacientes submetidos a cirurgia não cardíaca.

Critério de inclusão. Pacientes cirúrgicos não cardíacos pré-operatórios eletivos de alto risco encaminhados a uma clínica pré-anestésica para estratificação de risco pré-operatório.

Critério de exclusão.

Recusa do paciente em participar Quando a opinião clínica sugere que a cirurgia não pode ser adiada por pelo menos 3 a 4 semanas para permitir a resposta clínica a uma mudança na terapia médica Randomização. Os pacientes só serão randomizados durante a visita ao ambulatório uma vez tomada a decisão de que a cirurgia é necessária. Isso seguirá o consentimento informado. Os pacientes seriam randomizados para tratamento padrão ou tratamento direcionado ao BNP. Após a randomização, o BNP será medido em todos os pacientes.

1. Braço de atendimento padrão. Esses pacientes serão tratados de acordo com as estratégias de estratificação pré-operatória padrão nas unidades participantes. Todo o pessoal será cegado para os resultados do BNP. A otimização das terapias médicas será incentivada.
2. Pacientes em terapia guiada por BNP. Com base em uma meta-análise de dados de pacientes individuais de pacientes cirúrgicos não cardíacos, os limiares associados ao BNP e MACE são conhecidos.

Com base nesses limites de BNP, são feitas as seguintes recomendações;

Alto risco: terapia médica adicional e/ou titulação das terapias atuais é fortemente recomendada. É altamente recomendável que a cirurgia seja adiada até que o BNP caia abaixo do limite de alto risco, se possível, para permitir a resposta à terapia.

Risco intermediário: Recomenda-se terapia adicional e/ou titulação das terapias atuais. Recomenda-se que a cirurgia seja adiada, se possível, para permitir a resposta terapêutica.

Baixo risco: A cirurgia é recomendada assim que quaisquer outras considerações perioperatórias forem abordadas. Idealmente, a cirurgia é recomendada o mais cedo possível.

Visitas adicionais também podem ser agendadas a critério do investigador para posterior estratificação de risco de BNP antes da cirurgia a critério do médico assistente. Nem os médicos assistentes, nem o paciente estarão cegos para o resultado do BNP no braço de terapia guiada pelo BNP.

Os níveis de BNP serão repetidos em todos os pacientes antes da cirurgia programada. Esses resultados de BNP pré-operatórios serão cegos.

Independentemente do grupo de tratamento para o qual o paciente não cardíaco foi randomizado, recomenda-se que todos esses pacientes cirúrgicos recebam terapia com estatina durante o período perioperatório e, se estiverem em uso de aspirina, que seja interrompido 72 horas antes da cirurgia e reinstituído em 7 dias pós-operatório. O manejo intraoperatório e pós-operatório ficará a critério dos médicos locais.

Terapias medicamentosas. As terapias medicamentosas utilizadas no estudo BETTER estarão em conformidade com as diretrizes práticas para o tratamento da insuficiência cardíaca, até o ponto de garantir a inibição da ECA, betabloqueio e antagonismo do receptor de mineralocorticoide. Será considerada a titulação crescente de medicamentos conhecidos por diminuir a mortalidade associada à insuficiência cardíaca e prevenção secundária de infarto do miocárdio. As doses mínima e máxima preconizadas no estudo PROTECT foram adotadas para o BETTER Surgery Pilot Trial. O aumento da titulação só será considerado quando o aumento da titulação da terapia tiver sido associado à melhora da sobrevida em estudos de insuficiência cardíaca.

Julgamento de ponto final. Todos os pontos finais serão julgados por médicos cegos para a alocação do tratamento.

Regras de saque. Os participantes são livres para se retirar voluntariamente do BETTER Surgery Trial a qualquer momento. No entanto, os eventos experimentados por qualquer paciente retirado serão analisados ​​no final do estudo em função da alocação do tratamento sob considerações de intenção de tratar.

Aprovação ética. A aprovação ética será obtida de cada centro universitário. Os membros do comitê diretor garantirão que a aprovação ética seja obtida de seus respectivos centros antes da participação no estudo.

Coleta e agrupamento de dados. O acesso ao sistema eletrônico de entrada de dados será protegido por nome de usuário e senha. O nome de usuário e a senha serão fornecidos durante o processo de registro para investigadores locais individuais. Todas as transferências eletrônicas de dados entre os centros participantes e o centro coordenador serão protegidas por nome de usuário e senha. Cada centro manterá um arquivo de estudo incluindo um protocolo, registro de delegação do investigador local, documentação de aprovação ética, etc. Dados pseudo-anonimizados (codificados) também podem ser enviados por correio ao centro coordenador, se necessário para a adjudicação do evento.

Análise estatística. As variáveis ​​categóricas serão descritas como proporções e serão comparadas usando o teste qui-quadrado ou exato de Fisher. A variável contínua será descrita como média e desvio padrão se for normalmente distribuída ou mediana e intervalo interquartil se não for normalmente distribuída. Comparações de variáveis ​​contínuas serão realizadas usando ANOVA de uma via ou teste de Mann-Whitney, conforme apropriado.

Ponto final clínico primário. Curvas de Kaplan-Meier serão construídas para avaliar o tempo até o primeiro evento e comparadas usando o teste log-rank. Por fim, análises univariadas seguidas por análises multivariadas identificarão preditores independentes de resultados, com análise de regressão subsequente realizada para comparar taxas de eventos, ajustando as diferenças entre as variáveis ​​de linha de base.

Espera-se que os pacientes no braço de terapia guiada pelo BNP possam terminar com mais visitas repetidas em comparação com o braço de tratamento padrão do estudo. Para entender se esse contato aumentado em si está associado a melhores resultados, em vez de uma redução do BNP, será realizada uma análise covariável controlada para o total de visitas versus visitas desencadeadas pela avaliação do BNP para intervenção terapêutica adicional, para determinar o efeito potencial do aumento das visitas no paciente resultados.

Gestão de julgamento. Os centros participantes precisam fornecer rotineiramente serviços de estratificação de risco pré-operatório para pacientes cirúrgicos não cardíacos de alto risco. O teste piloto será liderado por Bruce Biccard. Os líderes do site foram identificados como co-participantes neste aplicativo.

Cálculo do tamanho da amostra. Para o resultado composto proposto, esperamos uma taxa de eventos de pelo menos 10%. Em um grande estudo multicêntrico internacional, assumindo uma redução de risco relativo de 25% no desfecho primário no grupo de terapia dirigida ao BNP com uma taxa de eventos de 10%, estimamos que um tamanho de amostra de 2.075 pacientes por grupo forneceria um poder de 80% (α =0,05).

Para o teste piloto, recrutaremos 100 pacientes.

Como esse estudo levará a um estudo maior.

Uma revisão de toda a literatura sobre a estratificação de risco do BNP pré-operatório sugere que a integração do BNP pré-operatório em modelos de estratificação de risco atingiu o 4º estágio integrando um biomarcador na prática clínica (utilidade clínica). Isso supera o padrão clínico atual do Índice de Risco Cardíaco Revisado (RCRI) na estratificação de risco pré-operatório no processo. Existem boas meta-análises de dados de pacientes individuais que foram usadas para estabelecer os limiares de BNP associados a resultados adversos. Isso enfatiza a importância (ainda falta) de ensaios clínicos randomizados que abordam a utilidade da estratificação de risco de biomarcadores para melhorar os resultados dos pacientes por meio de terapia, gerenciamento e monitoramento direcionados a biomarcadores em pacientes cirúrgicos não cardíacos. A quinta etapa da integração de um biomarcador na prática clínica exige a demonstração de que a terapia dirigida por biomarcadores melhora os resultados clínicos. Um único estudo foi realizado na população não cirúrgica, que mostrou que um regime de terapia de insuficiência cardíaca mais agressivo direcionado ao BNP foi geralmente bem tolerado em idosos e associado a um número significativamente menor de eventos cardiovasculares.

Este estudo piloto avaliará a viabilidade de um RCT clínico cirúrgico pré-operatório tão importante. Esses dados serão usados ​​para planejar e conduzir um grande ECR multicêntrico para abordar essa questão.

Referências.

1. Hlatky MA, et al. Critérios para avaliação de novos marcadores de risco cardiovascular: uma declaração científica da American Heart Association. Circulação. 2009;119:2408-16.
2. Biccard BM, Devereaux PJ, Rodseth RN. Biomarcadores cardíacos na predição de risco em cirurgia não cardíaca. Anestesia. 2014;69:484-93.
3. Gaggin HK, et ai. Resultados da insuficiência cardíaca e benefícios do manejo guiado por NT-proBNP em idosos: resultados do estudo prospectivo, randomizado e randomizado de terapia para insuficiência cardíaca crônica (PROTECT) em ambulatório de ProBNP. J Card Fail 2012;18(8):626-34.