Thérapie guidée par peptide natriurétique de type B pour améliorer les résultats cliniques des patients subissant une chirurgie non cardiaque (BETTER pilot)

Hypothèse et objectif de l'étude. L'hypothèse principale de l'essai pilote BETTER Surgery est que le traitement médical dirigé par le BNP avant une chirurgie non cardiaque sera associé à de meilleurs résultats cardiovasculaires, par rapport aux soins standard. L'objectif de cet essai pilote est de tester la faisabilité d'un essai préopératoire de traitement médical dirigé par le BNP, avec l'intention de passer ensuite à un vaste ECR multicentrique international.

Mesure de résultat primaire. Un composite de la mortalité à 30 jours, de l'infarctus du myocarde non mortel, de l'arrêt cardiaque non mortel, de l'insuffisance cardiaque congestive et de la ré-opération.

Mesures de résultats secondaires.

Différence dans les niveaux de BNP au moment de la chirurgie Une analyse des résultats en tant que mesure de la valeur atteinte, c'est-à-dire la valeur mesurée immédiatement avant la chirurgie.

Durée du séjour à l'hôpital Admission en soins intensifs Délai avant la chirurgie Réopération

Conception d'essai. Un essai prospectif, multicentrique et randomisé de la thérapie guidée par le BNP pour améliorer les résultats cliniques des patients subissant une chirurgie non cardiaque.

Critère d'intégration. Patients chirurgicaux non cardiaques préopératoires électifs à haut risque qui sont référés à une clinique préanesthésique pour la stratification des risques préopératoires.

Critère d'exclusion.

Refus du patient de participer Lorsque l'avis clinique suggère que la chirurgie ne peut pas être reportée d'au moins 3 à 4 semaines pour permettre une réponse clinique à un changement de traitement médical Randomisation. Les patients ne seront randomisés lors de la visite à la clinique externe qu'une fois qu'une décision aura été prise quant à la nécessité d'une intervention chirurgicale. Cela suivra le consentement éclairé. Les patients seraient randomisés pour recevoir des soins standard ou des soins dirigés par le BNP. Après la randomisation, le BNP sera mesuré chez tous les patients.

1. Bras standard de soins. Ces patients seront pris en charge selon les stratégies de stratification préopératoire standard dans les unités participantes. Tout le personnel sera aveuglé aux résultats du BNP. L'optimisation des thérapies médicales sera encouragée.
2. Patients en thérapie guidée par le BNP. Sur la base d'une méta-analyse de données individuelles de patients chirurgicaux non cardiaques, les seuils associés au BNP et au MACE sont connus.

Sur la base de ces seuils de BNP, les recommandations suivantes sont faites ;

Risque élevé : un traitement médical supplémentaire et/ou une augmentation des traitements actuels sont fortement recommandés. Il est fortement recommandé de reporter la chirurgie jusqu'à ce que le BNP tombe en dessous du seuil de risque élevé si possible pour permettre une réponse thérapeutique.

Risque intermédiaire : un traitement supplémentaire et/ou une augmentation de la dose des traitements actuels sont recommandés. Il est recommandé de différer la chirurgie si possible pour permettre une réponse thérapeutique.

Risque faible : la chirurgie est recommandée dès que toutes les autres considérations périopératoires ont été prises en compte. Idéalement, la chirurgie est recommandée dans les meilleurs délais.

Des visites supplémentaires peuvent également être programmées à la discrétion de l'investigateur pour une stratification plus poussée du risque de BNP avant la chirurgie à la discrétion du médecin traitant. Ni les médecins traitants, ni le patient ne seront aveuglés par le résultat du BNP dans le bras de thérapie guidée par le BNP.

Les niveaux de BNP seront répétés chez tous les patients avant la chirurgie programmée. Ces résultats préopératoires du BNP seront en aveugle.

Quel que soit le groupe de traitement dans lequel le patient non cardiaque a été randomisé, il est recommandé que tous ces patients chirurgicaux reçoivent un traitement par statine pendant la période périopératoire et s'ils sont sous aspirine, qu'il soit arrêté 72 heures avant la chirurgie et réinstauré à 7 jours en postopératoire. La gestion peropératoire et postopératoire sera à la discrétion des médecins locaux.

Thérapies médicamenteuses. Les thérapies médicamenteuses utilisées dans l'essai BETTER seront conformes aux directives de pratique pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, jusqu'au point d'assurer l'inhibition de l'ECA, le bêta-blocage et l'antagonisme des récepteurs minéralocorticoïdes. La titration de médicaments connus pour réduire la mortalité associée à l'insuffisance cardiaque et la prévention secondaire de l'infarctus du myocarde seront envisagées. Les doses minimales et maximales préconisées dans l'étude PROTECT ont été adoptées pour l'essai pilote BETTER Surgery. L'uptitration ne sera envisagée que si l'uptitration du traitement a été associée à une amélioration de la survie dans les études sur l'insuffisance cardiaque.

Arbitrage au point final. Tous les critères d'évaluation seront évalués par des médecins qui ne connaissent pas l'attribution du traitement.

Règles de retrait. Les sujets sont libres de se retirer volontairement de l'essai BETTER Surgery à tout moment. Cependant, les événements vécus par tout patient retiré seront analysés à la fin de l'essai en fonction de l'attribution du traitement en intention de traiter.

Approbation éthique. L'approbation éthique sera obtenue auprès de chaque centre universitaire. Les membres du comité directeur s'assureront que l'approbation éthique est obtenue auprès de leurs centres respectifs avant la participation à l'essai.

Collecte et classement des données. L'accès au système de saisie électronique des données sera protégé par un nom d'utilisateur et un mot de passe. Le nom d'utilisateur et le mot de passe seront fournis au cours du processus d'inscription pour les enquêteurs locaux individuels. Tous les transferts électroniques de données entre les centres participants et le centre coordinateur seront protégés par un nom d'utilisateur et un mot de passe. Chaque centre conservera un dossier d'essai comprenant un protocole, un journal de délégation de l'investigateur local, une documentation d'approbation éthique, etc. Les données pseudo-anonymisées (codées) peuvent également être envoyées par courrier au centre de coordination si nécessaire pour l'arbitrage de l'événement.

Analyses statistiques. Les variables catégorielles seront décrites comme des proportions et seront comparées à l'aide du test du chi carré ou du test exact de Fisher. La variable continue sera décrite comme une moyenne et un écart type si elle est normalement distribuée ou médiane et intervalle interquartile si elle n'est pas normalement distribuée. Les comparaisons de variables continues seront effectuées à l'aide d'une ANOVA unidirectionnelle ou d'un test de Mann-Whitney, selon le cas.

Critère clinique primaire. Des courbes de Kaplan-Meier seront construites pour évaluer le temps jusqu'au premier événement et comparées à l'aide du test du log-rank. Enfin, des analyses univariées suivies d'analyses multivariées identifieront des prédicteurs indépendants des résultats, avec une analyse de régression ultérieure effectuée pour comparer les taux d'événements, en ajustant les différences entre les variables de base.

On s'attend à ce que les patients du bras de thérapie guidée par le BNP puissent se retrouver avec plus de visites répétées par rapport au bras de traitement standard de l'essai. Pour comprendre si un tel contact accru lui-même est associé à de meilleurs résultats plutôt qu'à une baisse du BNP, une analyse de covariable contrôlée pour le nombre total de visites par rapport aux visites déclenchées par l'évaluation du BNP pour une intervention thérapeutique ultérieure, sera effectuée pour déterminer l'effet potentiel d'une augmentation des visites sur le patient. résultats.

Gestion des essais. Les centres participants doivent fournir systématiquement des services de stratification des risques préopératoires pour les patients chirurgicaux non cardiaques à haut risque. L'essai pilote sera dirigé par Bruce Biccard. Les responsables de site, ont été identifiés comme co-participants à cette candidature.

Calcul de la taille de l'échantillon. Pour le résultat composite proposé, nous nous attendons à un taux d'événements d'au moins 10 %. Dans un vaste essai multicentrique international, en supposant une réduction du risque relatif de 25 % dans le résultat principal dans le groupe de traitement dirigé par le BNP avec un taux d'événements de 10 %, nous avons estimé qu'un échantillon de 2 075 patients par groupe fournirait une puissance de 80 % (α =0,05).

Pour l'essai pilote, nous recruterons 100 patients.

Comment cet essai débouchera sur une étude plus large.

Une revue de toute la littérature sur la stratification du risque du BNP préopératoire suggère que l'intégration du BNP préopératoire dans les modèles de stratification du risque a atteint la 4ème étape d'intégration d'un biomarqueur dans la pratique clinique (utilité clinique). Cela dépasse la norme clinique actuelle de l'indice de risque cardiaque révisé (RCRI) en matière de stratification du risque préopératoire dans le processus. Il existe de bonnes méta-analyses de données individuelles de patients qui ont été utilisées pour établir les seuils de BNP associés à des effets indésirables. Cela souligne l'importance (mais le manque) d'essais contrôlés randomisés qui traitent de l'utilité de la stratification du risque par biomarqueurs pour améliorer les résultats des patients grâce à une thérapie, une prise en charge et une surveillance dirigées par des biomarqueurs chez les patients chirurgicaux non cardiaques. La cinquième étape de l'intégration d'un biomarqueur dans la pratique clinique exige la démonstration que la thérapie dirigée par un biomarqueur améliore les résultats cliniques. Une seule étude a été menée dans la population non chirurgicale, qui a montré qu'un schéma thérapeutique plus agressif pour l'insuffisance cardiaque, axé sur le ciblage du BNP, était généralement bien toléré chez les personnes âgées et associé à beaucoup moins d'événements cardiovasculaires.

Cet essai pilote évaluera la faisabilité d'un ECR clinique chirurgical préopératoire aussi important. Ces données seront utilisées pour planifier et mener un vaste ECR multicentrique pour répondre à cette question.

Les références.

1. Hlatky MA, et al. Critères d'évaluation des nouveaux marqueurs de risque cardiovasculaire : une déclaration scientifique de l'American Heart Association. Circulation. 2009;119:2408-16.
2. Biccard BM, Devereaux PJ et Rodseth RN. Biomarqueurs cardiaques dans la prédiction du risque dans le cadre d'une chirurgie non cardiaque. Anesthésie. 2014;69:484-93.
3. Gaggin HK, et al. Résultats de l'insuffisance cardiaque et avantages de la prise en charge guidée par le NT-proBNP chez les personnes âgées : résultats de l'étude prospective randomisée sur le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique adaptée aux patients externes ProBNP (PROTECT). J Card Fail 2012;18(8):626-34.