B-type natriuretisk peptidveiledet terapi for å forbedre kliniske resultater for pasienter som gjennomgår ikke-hjertekirurgi (BETTER pilot)

Studer hypotese og mål. Den primære hypotesen til BETTER Surgery Pilot Trial er at BNP-rettet medisinsk terapi før ikke-kardial kirurgi vil være assosiert med forbedrede kardiovaskulære utfall sammenlignet med standardbehandling. Målet med denne pilotforsøket er å teste gjennomførbarheten av en preoperativ BNP-rettet medisinsk terapiforsøk, med den hensikt å gå videre til en stor internasjonal multisentrert RCT.

Primært resultatmål. En sammensetning av 30 dagers dødelighet, ikke-dødelig hjerteinfarkt, ikke-dødelig hjertestans, kongestiv hjertesvikt og reoperasjon.

Sekundære utfallsmål.

Forskjell i BNP-nivåer på operasjonstidspunktet En analyse av utfall som et mål på oppnådd verdi, dvs. verdien målt rett før operasjonen.

Varighet av sykehusopphold Innleggelse til kritisk behandling Tid til operasjon Reoperasjon

Prøvedesign. En prospektiv, multisenter, randomisert studie av BNP-veiledet terapi for å forbedre kliniske resultater for pasienter som gjennomgår ikke-hjertekirurgi.

Inklusjonskriterier. Høyrisiko elektive preoperative ikke-kardiale kirurgiske pasienter som henvises til preanestetisk klinikk for preoperativ risikostratifisering.

Eksklusjonskriterier.

Pasient nektet å delta Der kliniske vurderinger tyder på at operasjonen ikke kan utsettes i minst 3 til 4 uker for å tillate klinisk respons på en endring i medisinsk behandling Randomisering. Pasienter vil først randomiseres under poliklinikkbesøket når det er tatt en beslutning om at operasjon er nødvendig. Dette vil følge informert samtykke. Pasienter vil bli randomisert til standardbehandling eller BNP-rettet omsorg. Etter randomisering vil BNP bli målt hos alle pasienter.

1. Standard-of-care arm. Disse pasientene vil bli behandlet i henhold til standard preoperative stratifiseringsstrategier ved de deltakende enhetene. Alt personell vil bli blindet for BNP-resultatene. Optimalisering av medisinske terapier vil bli oppmuntret.
2. BNP-veiledet terapipasienter. Basert på en individuell pasientdata-metaanalyse av ikke-kardiale kirurgiske pasienter, er tersklene assosiert med BNP og MACE kjent.

Basert på disse BNP-terskelverdiene, gis følgende anbefalinger;

Høy risiko: Ytterligere medisinsk behandling og/eller opptitrering av gjeldende behandlinger anbefales sterkt. Det anbefales sterkt at operasjonen utsettes til BNP faller under høyrisikoterskelen hvis mulig for å tillate behandlingsrespons.

Intermediær risiko: Ytterligere terapi og/eller opptitrering av gjeldende terapier anbefales. Det anbefales at operasjonen utsettes hvis mulig for å gi mulighet for terapirespons.

Lav risiko: Kirurgi anbefales så snart andre perioperative hensyn har blitt behandlet. Ideelt sett anbefales kirurgi så tidlig som mulig.

Ytterligere besøk kan også planlegges etter etterforskerens skjønn for ytterligere BNP-risikostratifisering før kirurgi etter den behandlende legens skjønn. Verken de behandlende legene eller pasienten vil bli blindet for BNP-resultatet i BNP-veiledet terapiarm.

BNP-nivåer vil bli gjentatt hos alle pasienter før planlagt operasjon. Disse preoperative BNP-resultatene vil bli blindet.

Uavhengig av behandlingsgruppen som den ikke-hjertepasienten er randomisert til, anbefales det at alle disse operasjonspasientene får statinbehandling i løpet av den perioperative perioden, og hvis de er på aspirin, stoppes den 72 timer før operasjonen og gjenopptas etter 7 dager. postoperativt. Intraoperativ og postoperativ behandling vil være etter de lokale legenes skjønn.

Medikamentelle terapier. Legemiddelbehandlinger som brukes i BETTER-studien vil være i samsvar med praksisretningslinjer for hjertesviktbehandling, opp til punktet for å sikre ACE-hemming, betablokkade og mineralokortikoidreseptorantagonisme. Opptitrering av legemidler som er kjent for å redusere dødelighet assosiert med hjertesvikt og sekundær forebygging av hjerteinfarkt vil bli vurdert. Minimums- og maksimumsdosene som foreslås i PROTECT-studien er tatt i bruk for BETTER Surgery Pilot Trial. Opptitrering vil kun vurderes der opptitrering av terapi har vært assosiert med forbedret overlevelse i hjertesviktstudier.

Sluttpunktsavgjørelse. Alle endepunkter vil bli bedømt av leger som er blindet for behandlingstildeling.

Uttaksregler. Forsøkspersoner står fritt til å frivillig trekke seg fra BETTER Surgery Trial når som helst. Imidlertid vil hendelser som oppleves av en pasient som har trukket seg ut, bli analysert ved slutten av studien som en funksjon av behandlingstildeling under hensikt-til-behandling-hensyn.

Etikkgodkjenning. Etikkgodkjenning vil bli innhentet fra hvert universitetssenter. Styringskomitémedlemmer vil sørge for at etikkgodkjenning innhentes fra deres respektive sentre før prøvedeltakelse.

Datainnsamling og sammenstilling. Tilgang til det elektroniske dataregistreringssystemet vil være beskyttet med brukernavn og passord. Brukernavn og passord vil bli levert under registreringsprosessen for individuelle lokale etterforskere. All elektronisk dataoverføring mellom deltakende sentre og koordineringssenteret vil være brukernavn- og passordbeskyttet. Hvert senter vil opprettholde en prøvefil som inkluderer en protokoll, delegasjonslogg for lokal etterforsker, dokumentasjon for etikkgodkjenning osv. Pseudo-anonymiserte (kodede) data kan også sendes per post til koordineringssenteret hvis det er nødvendig for avgjørelse av hendelsen.

Statistisk analyse. Kategoriske variabler vil bli beskrevet som proporsjoner og vil bli sammenlignet med kjikvadrat eller Fishers eksakte test. Kontinuerlig variabel vil bli beskrevet som gjennomsnitt og standardavvik hvis normalfordelt eller median og interkvartilområde hvis ikke normalfordelt. Sammenligninger av kontinuerlige variabler vil bli utført ved å bruke enveis ANOVA eller Mann-Whitney test etter behov.

Primært klinisk endepunkt. Kaplan-Meier-kurver vil bli konstruert for å evaluere tid til første hendelse og sammenlignet ved hjelp av log-rank test. Til slutt vil univariable etterfulgt av multivariable analyser identifisere uavhengige prediktorer for utfall, med påfølgende regresjonsanalyse utført for å sammenligne hendelsesrater, justere for forskjeller mellom grunnlinjevariabler.

Det forventes at pasienter i BNP-veiledet terapiarm kan ende opp med flere gjentatte besøk sammenlignet med standardbehandlingsarmen i studien. For å forstå om en slik økt kontakt i seg selv er assosiert med bedre resultater i stedet for en reduksjon av BNP, vil en kovariatanalyse kontrollert for totale besøk versus besøk utløst av BNP-evaluering for ytterligere terapeutisk intervensjon, bli utført for å bestemme den potensielle effekten av økte besøk på pasienten utfall.

Prøveledelse. Deltakende sentre må rutinemessig tilby preoperativ risikostratifiseringstjenester for ikke-hjertekirurgiske høyrisikopasienter. Pilotforsøket vil bli ledet av Bruce Biccard. Nettstedsledere har blitt identifisert som meddeltakere i denne søknaden.

Prøvestørrelsesberegning. For det foreslåtte sammensatte resultatet forventer vi minst 10 % hendelsesrate. I en stor internasjonal multisenterstudie, forutsatt en 25 % relativ risikoreduksjon i det primære resultatet i den BNP-styrte terapigruppen med en hendelsesrate på 10 %, estimerte vi en prøvestørrelse på 2075 pasienter per gruppe ville gi en 80 % styrke (α = 0,05).

Til pilotforsøket skal vi rekruttere 100 pasienter.

Hvordan denne rettssaken vil føre til en større studie.

En gjennomgang av all litteratur om preoperativ BNP-risikostratifisering antyder at integrering av preoperativ BNP i risikostratifiseringsmodeller har nådd 4. trinn med integrering av en biomarkør i klinisk praksis (klinisk nytte). Dette overgår gjeldende Revised Cardiac Risk Index (RCRI) klinisk standard i preoperativ risikostratifisering i prosessen. Det er gode individuelle pasientdata-metaanalyser som har blitt brukt for å etablere BNP-terskler assosiert med uønskede utfall. Dette understreker viktigheten (ennå mangelen) av randomiserte kontrollerte studier som tar for seg nytten av biomarkørrisikostratifisering for å forbedre pasientresultater gjennom biomarkørrettet terapi, behandling og overvåking hos ikke-kardiale kirurgiske pasienter. Det femte stadiet av integrering av en biomarkør i klinisk praksis krever demonstrasjon av at biomarkørrettet terapi forbedrer kliniske resultater. En enkelt studie er utført i den ikke-kirurgiske befolkningen, som viste at et mer aggressivt behandlingsregime for hjertesvikt drevet av målretting mot BNP generelt var godt tolerert hos eldre og assosiert med betydelig færre kardiovaskulære hendelser.

Denne pilotstudien vil vurdere gjennomførbarheten av en så viktig preoperativ kirurgisk klinisk RCT. Disse dataene vil bli brukt til å planlegge og gjennomføre en stor, multisenter RCT for å løse dette spørsmålet.

Referanser.

1. Hlatky MA, et al. Kriterier for evaluering av nye markører for kardiovaskulær risiko: en vitenskapelig uttalelse fra American Heart Association. Sirkulasjon. 2009;119:2408-16.
2. Biccard BM, Devereaux PJ og Rodseth RN. Hjertebiomarkører i prediksjon av risiko i ikke-hjertekirurgiske omgivelser. Anestesi. 2014;69:484-93.
3. Gaggin HK, et al. Hjertesviktutfall og fordeler med NT-proBNP-veiledet behandling hos eldre: resultater fra den prospektive, randomiserte ProBNP polikliniske skreddersydde kronisk hjertesviktbehandling (PROTECT) studien. J Card Fail 2012;18(8):626-34.