B 型利钠肽引导治疗改善接受非心脏手术患者的临床结果 (BETTER pilot)

研究假设和目标。 BETTER Surgery 试点试验的主要假设是，与标准护理相比，非心脏手术前 BNP 指导的药物治疗将与改善心血管结果相关。 该试点试验的目的是测试术前 BNP 定向药物治疗试验的可行性，目的是随后进行大型国际多中心随机对照试验。

主要结果测量。 30 天死亡率、非致死性心肌梗塞、非致死性心脏骤停、充血性心力衰竭和再次手术的综合。

次要结果测量。

手术时 BNP 水平的差异 对结果的分析，作为衡量实现价值的指标，即手术前立即测量的价值。

住院时间 重症监护入院时间 手术时间 再手术

试验设计。 BNP 指导治疗的前瞻性、多中心、随机试验，以改善接受非心脏手术的患者的临床结果。

纳入标准。 被转诊至麻醉前门诊进行术前风险分层的高危择期非心脏手术患者。

排除标准。

患者拒绝参与 如果临床意见表明手术不能推迟至少 3 至 4 周，以便对药物治疗的变化产生临床反应 随机化。 一旦决定需要手术，患者只会在门诊就诊期间被随机分配。 这将遵循知情同意。 患者将随机接受标准护理或 BNP 指导护理。 随机分组后，将测量所有患者的 BNP。

1. 标准护理手臂。 这些患者将按照参与单位的标准术前分层策略进行管理。 所有人员将对 BNP 结果不知情。 鼓励优化医学疗法。
2. BNP 引导治疗患者。 基于非心脏手术患者的个体患者数据荟萃分析，与 BNP 和 MACE 相关的阈值是已知的。

基于这些 BNP 阈值，提出以下建议；

高风险：强烈建议进行额外的药物治疗和/或增加当前治疗的剂量。 强烈建议尽可能推迟手术，直到 BNP 降至高风险阈值以下，以便对治疗产生反应。

中等风险：建议进行额外治疗和/或增加当前治疗的剂量。 建议尽可能推迟手术以允许治疗反应。

低风险：一旦解决了任何其他围手术期注意事项，建议立即手术。 理想情况下，建议尽早进行手术。

还可以根据研究者的判断安排额外的访问，以便根据治疗医师的判断在手术前进行进一步的 BNP 风险分层。 在 BNP 引导治疗组中，主治医师和患者都不会对 BNP 结果视而不见。

在预定的手术之前，将在所有患者中重复 BNP 水平。 这些术前 BNP 结果将被设盲。

无论非心脏病患者被随机分配到哪个治疗组，建议所有这些手术患者在围手术期接受他汀类药物治疗，如果服用阿司匹林，则在手术前 72 小时停药，并在手术后 7 天重新开始治疗术后。 术中和术后管理将由当地医生决定。

药物疗法。 BETTER 试验中使用的药物治疗将符合心力衰竭治疗的实践指南，直至确保 ACE 抑制、β 阻断和盐皮质激素受体拮抗作用。 将考虑增加已知可降低与心力衰竭相关的死亡率和心肌梗死二级预防的药物。 BETTER Surgery 试点试验采用了 PROTECT 研究中提倡的最小和最大剂量。 只有在治疗的增加与心力衰竭研究中生存率提高相关的情况下，才会考虑增加。

终点判定。 所有终点将由对治疗分配不知情的医生裁定。

取款规则。 受试者可以随时自愿退出 BETTER Surgery 试验。 然而，任何退出患者经历的事件将在试验结束时根据意向治疗考虑作为治疗分配的函数进行分析。

伦理批准。 伦理批准将从每个大学中心获得。 指导委员会成员将确保在参与试验之前获得各自中心的伦理批准。

数据收集和整理。 对电子数据输入系统的访问将受到用户名和密码的保护。 用户名和密码将在当地个别调查员的注册过程中提供。 参与中心和协调中心之间的所有电子数据传输都将受到用户名和密码的保护。 每个中心都将保留一份试验文件，包括协议、当地调查员委派日志、伦理批准文件等。如果需要进行事件裁决，也可以通过邮件将伪匿名（编码）数据发送给协调中心。

统计分析。 分类变量将被描述为比例，并将使用卡方检验或 Fisher 精确检验进行比较。 如果正态分布，则连续变量将被描述为平均值和标准偏差；如果不是正态分布，则连续变量将被描述为中位数和四分位数范围。 连续变量的比较将酌情使用单向方差分析或曼-惠特尼检验进行。

主要临床终点。 将构建 Kaplan-Meier 曲线以评估第一个事件的时间，并使用对数秩检验进行比较。 最后，单变量分析和多变量分析将确定结果的独立预测因子，随后进行回归分析以比较事件发生率，调整基线变量之间的差异。

预计与试验的标准护理组相比，BNP 引导治疗组中的患者最终可能会进行更多的重复就诊。 为了了解这种增加的接触本身是否与更好的结果相关而不是 BNP 的降低，将进行控制总访问次数与 BNP 评估触发的访问次数以进行进一步治疗干预的协变量分析，以确定增加访问次数对患者的潜在影响结果。

审判管理。 参与中心需要定期为高危非心脏手术患者提供术前风险分层服务。 试点试验将由 Bruce Biccard 领导。 站点领导已被确定为此应用程序的共同参与者。

样本量计算。 对于拟议的综合结果，我们预计事件发生率至少为 10%。 在一项大型国际多中心试验中，假设 BNP 定向治疗组的主要结局相对风险降低 25%，事件发生率为 10%，我们估计每组 2075 名患者的样本量将提供 80% 的功效（α =0.05)。

对于试点试验，我们将招募 100 名患者。

该试验将如何导致更大规模的研究。

对术前 BNP 风险分层的所有文献的回顾表明，将术前 BNP 整合到风险分层模型中已经达到了将生物标志物整合到临床实践（临床效用）的第 4 个阶段。 这在术前风险分层过程中超过了当前修订的心脏风险指数 (RCRI) 临床标准。 有良好的个体患者数据荟萃分析已被用于建立与不良结果相关的 BNP 阈值。 这强调了随机对照试验的重要性（但缺乏），这些试验解决了生物标志物风险分层的用途，通过生物标志物定向治疗、管理和监测来改善非心脏手术患者的患者预后。 将生物标志物整合到临床实践的第五阶段需要证明生物标志物导向疗法可改善临床结果。 一项在非手术人群中进行的研究表明，针对 BNP 的更积极的心力衰竭治疗方案在老年人中通常具有良好的耐受性，并且心血管事件显着减少。

该试点试验将评估这种重要的术前外科临床 RCT 的可行性。 这些数据将用于计划和实施大型、多中心的 RCT 来解决这个问题。

参考。

1. Hlatky MA 等人。 评估心血管风险新标志物的标准：美国心脏协会的科学声明。 循环。 2009；119：2408-16。
2. Biccard BM、Devereaux PJ 和 Rodseth RN。 在非心脏手术环境中预测风险的心脏生物标志物。 麻醉。 2014；69：484-93。
3. Gaggin 香港等人。 老年人心力衰竭结果和 NT-proBNP 指导管理的益处：来自前瞻性、随机 ProBNP 门诊患者定制慢性心力衰竭治疗 (PROTECT) 研究的结果。 J 卡失败 2012；18(8)：626-34。