Natriuretische Peptid-gesteuerte Therapie vom B-Typ zur Verbesserung der klinischen Ergebnisse für Patienten, die sich einer nicht-kardialen Operation unterziehen (BETTER pilot)

Studienhypothese und Ziel. Die Haupthypothese des BETTER Surgery-Pilotversuchs besteht darin, dass eine BNP-gesteuerte medizinische Therapie vor einer nichtkardialen Operation im Vergleich zur Standardversorgung mit verbesserten kardiovaskulären Ergebnissen verbunden sein wird. Ziel dieser Pilotstudie ist es, die Machbarkeit einer präoperativen BNP-gesteuerten medizinischen Therapiestudie zu testen, mit der Absicht, anschließend eine große internationale multizentrische RCT durchzuführen.

Primäres Ergebnismaß. Eine Kombination aus 30-Tage-Mortalität, nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Herzstillstand, Herzinsuffizienz und erneuter Operation.

Sekundäre Ergebnismaße.

Unterschied im BNP-Spiegel zum Zeitpunkt der Operation. Eine Analyse der Ergebnisse als Maß für den erreichten Wert, d. h. den unmittelbar vor der Operation gemessenen Wert.

Dauer des Krankenhausaufenthalts, Einweisung in die Intensivpflege, Zeit bis zur Operation, erneute Operation

Versuchsdesign. Eine prospektive, multizentrische, randomisierte Studie zur BNP-gesteuerten Therapie zur Verbesserung der klinischen Ergebnisse für Patienten, die sich einer nicht-kardiologischen Operation unterziehen.

Einschlusskriterien. Elektive präoperative nichtkardiale chirurgische Patienten mit hohem Risiko, die zur präoperativen Risikostratifizierung an eine Präanästhesieklinik überwiesen werden.

Ausschlusskriterien.

Verweigerung der Teilnahme des Patienten Wenn die klinische Meinung darauf hindeutet, dass die Operation nicht um mindestens 3 bis 4 Wochen verschoben werden kann, um ein klinisches Ansprechen auf eine Änderung der medizinischen Therapie zu ermöglichen. Randomisierung. Die Patienten werden während des ambulanten Klinikbesuchs erst dann randomisiert, wenn entschieden wurde, dass eine Operation notwendig ist. Dies erfolgt nach Einverständniserklärung. Die Patienten würden randomisiert der Standardversorgung oder der BNP-gesteuerten Versorgung zugeteilt. Nach der Randomisierung wird BNP bei allen Patienten gemessen.

1. Standard-Pflegearm. Diese Patienten werden gemäß den standardmäßigen präoperativen Stratifizierungsstrategien in den teilnehmenden Einheiten behandelt. Das gesamte Personal ist für die BNP-Ergebnisse blind. Die Optimierung medizinischer Therapien wird gefördert.
2. Patienten mit BNP-gesteuerter Therapie. Basierend auf einer individuellen Patientendaten-Metaanalyse von nicht kardiologischen chirurgischen Patienten sind die mit BNP und MACE verbundenen Schwellenwerte bekannt.

Basierend auf diesen BNP-Schwellenwerten werden die folgenden Empfehlungen ausgesprochen:

Hohes Risiko: Eine zusätzliche medikamentöse Therapie und/oder eine Steigerung der aktuellen Therapien wird dringend empfohlen. Es wird dringend empfohlen, die Operation möglichst zu verschieben, bis der BNP unter die Hochrisikoschwelle fällt, um ein Ansprechen auf die Therapie zu ermöglichen.

Mittleres Risiko: Eine zusätzliche Therapie und/oder eine Steigerung der aktuellen Therapien wird empfohlen. Es wird empfohlen, die Operation nach Möglichkeit zu verschieben, um ein Ansprechen auf die Therapie zu ermöglichen.

Geringes Risiko: Eine Operation wird empfohlen, sobald alle anderen perioperativen Überlegungen berücksichtigt wurden. Im Idealfall wird eine Operation zum frühestmöglichen Zeitpunkt empfohlen.

Nach Ermessen des behandelnden Arztes können auch zusätzliche Besuche zur weiteren BNP-Risikostratifizierung vor der Operation geplant werden. Weder die behandelnden Ärzte noch der Patient sind für das BNP-Ergebnis im BNP-gesteuerten Therapiearm blind.

Die BNP-Werte werden bei allen Patienten vor der geplanten Operation wiederholt. Diese präoperativen BNP-Ergebnisse werden verblindet.

Unabhängig von der Behandlungsgruppe, in die der nicht kardiale Patient randomisiert wurde, wird empfohlen, dass alle diese chirurgischen Patienten während der perioperativen Phase eine Statintherapie erhalten und, wenn sie Aspirin einnehmen, diese 72 Stunden vor der Operation abbricht und nach 7 Tagen wieder aufgenommen wird postoperativ. Die intraoperative und postoperative Behandlung liegt im Ermessen der Ärzte vor Ort.

Arzneimitteltherapien. Die in der BETTER-Studie eingesetzten medikamentösen Therapien entsprechen den Praxisrichtlinien für die Therapie von Herzinsuffizienz, bis hin zur Gewährleistung der ACE-Hemmung, der Betablockade und des Mineralokortikoidrezeptor-Antagonismus. Eine Erhöhung der Dosierung von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie die mit Herzinsuffizienz verbundene Mortalität senken, und eine sekundäre Prävention von Myokardinfarkten werden in Betracht gezogen. Die in der PROTECT-Studie empfohlenen Mindest- und Höchstdosen wurden für die BETTER Surgery-Pilotstudie übernommen. Eine Erhöhung der Dosis wird nur dann in Betracht gezogen, wenn in Studien zur Herzinsuffizienz eine Erhöhung der Therapie mit einer verbesserten Überlebensrate verbunden war.

Endpunktentscheidung. Alle Endpunkte werden von Ärzten beurteilt, die gegenüber der Behandlungszuteilung blind sind.

Auszahlungsregeln. Es steht den Probanden frei, jederzeit freiwillig aus der BETTER Surgery-Studie auszusteigen. Allerdings werden die Ereignisse, die bei jedem aus der Studie zurückgezogenen Patienten auftreten, am Ende der Studie als Funktion der Behandlungszuteilung unter Überlegungen zur Behandlungsabsicht analysiert.

Ethikgenehmigung. Die Ethikgenehmigung wird von jedem Universitätszentrum eingeholt. Die Mitglieder des Lenkungsausschusses stellen sicher, dass vor der Teilnahme an der Studie eine Ethikgenehmigung von ihren jeweiligen Zentren eingeholt wird.

Datenerfassung und -zusammenstellung. Der Zugang zum elektronischen Dateneingabesystem wird durch Benutzername und Passwort geschützt. Benutzername und Passwort werden während des Registrierungsprozesses für einzelne lokale Ermittler bereitgestellt. Die gesamte elektronische Datenübertragung zwischen den teilnehmenden Zentren und dem koordinierenden Zentrum ist durch Benutzername und Passwort geschützt. Jedes Zentrum führt eine Prozessakte, einschließlich eines Protokolls, eines Protokolls der lokalen Prüferdelegation, einer Ethik-Genehmigungsdokumentation usw. Pseudoanonymisierte (codierte) Daten können auch per Post an das Koordinierungszentrum gesendet werden, wenn dies für die Beurteilung des Ereignisses erforderlich ist.

Statistische Analyse. Kategoriale Variablen werden als Proportionen beschrieben und mithilfe des Chi-Quadrat-Tests oder des exakten Fisher-Tests verglichen. Die kontinuierliche Variable wird als Mittelwert und Standardabweichung beschrieben, wenn sie normalverteilt ist, oder als Medianwert und Interquartilbereich, wenn sie nicht normalverteilt ist. Vergleiche kontinuierlicher Variablen werden je nach Bedarf mithilfe einer einfaktoriellen ANOVA oder eines Mann-Whitney-Tests durchgeführt.

Primärer klinischer Endpunkt. Zur Bewertung der Zeit bis zum ersten Ereignis werden Kaplan-Meier-Kurven erstellt und mithilfe des Log-Rank-Tests verglichen. Schließlich werden durch univariable gefolgt von multivariablen Analysen unabhängige Prädiktoren für die Ergebnisse identifiziert. Anschließend wird eine Regressionsanalyse durchgeführt, um die Ereignisraten zu vergleichen und Unterschiede zwischen den Basisvariablen anzupassen.

Es wird erwartet, dass Patienten in der BNP-gesteuerten Therapiegruppe im Vergleich zur Standardversorgungsgruppe der Studie möglicherweise mehr Wiederholungsbesuche erhalten. Um zu verstehen, ob ein solcher erhöhter Kontakt selbst mit besseren Ergebnissen und nicht mit einer Senkung des BNP einhergeht, wird eine Kovariatenanalyse durchgeführt, die die Gesamtzahl der Besuche im Vergleich zu den durch die BNP-Bewertung ausgelösten Besuchen für weitere therapeutische Interventionen vergleicht, um die potenzielle Auswirkung erhöhter Besuche auf den Patienten zu bestimmen Ergebnisse.

Versuchsmanagement. Die teilnehmenden Zentren müssen routinemäßig präoperative Risikostratifizierungsdienste für Hochrisikopatienten ohne Herzoperationen anbieten. Der Pilotversuch wird von Bruce Biccard geleitet. Als Mitbeteiligte an diesem Antrag wurden Standortleiter identifiziert.

Berechnung der Stichprobengröße. Für das vorgeschlagene zusammengesetzte Ergebnis erwarten wir eine Ereignisrate von mindestens 10 %. In einer großen internationalen multizentrischen Studie gingen wir davon aus, dass das primäre Ergebnis in der BNP-gesteuerten Therapiegruppe um 25 % reduziert wurde und die Ereignisrate bei 10 % lag. Wir schätzten, dass eine Stichprobengröße von 2075 Patienten pro Gruppe eine Aussagekraft von 80 % liefern würde (α =0,05).

Für den Pilotversuch werden wir 100 Patienten rekrutieren.

Wie dieser Versuch zu einer größeren Studie führen wird.

Eine Durchsicht der gesamten Literatur zur präoperativen BNP-Risikostratifizierung legt nahe, dass die Integration von präoperativem BNP in Risikostratifizierungsmodelle die vierte Stufe der Integration eines Biomarkers in die klinische Praxis (klinischer Nutzen) erreicht hat. Dies übertrifft den aktuellen klinischen Standard des Revised Cardiac Risk Index (RCRI) bei der präoperativen Risikostratifizierung. Es gibt gute Metaanalysen individueller Patientendaten, die zur Ermittlung der mit unerwünschten Folgen verbundenen BNP-Schwellenwerte verwendet wurden. Dies unterstreicht die Bedeutung (und das Fehlen) randomisierter kontrollierter Studien, die sich mit dem Nutzen der Biomarker-Risikostratifizierung zur Verbesserung der Patientenergebnisse durch Biomarker-gesteuerte Therapie, Management und Überwachung bei nicht kardiologischen chirurgischen Patienten befassen. Die fünfte Stufe der Integration eines Biomarkers in die klinische Praxis erfordert den Nachweis, dass eine Biomarker-gesteuerte Therapie die klinischen Ergebnisse verbessert. Eine einzelne Studie wurde in der nicht-chirurgischen Population durchgeführt und zeigte, dass ein aggressiveres Therapieschema für Herzinsuffizienz, das auf der gezielten Behandlung von BNP basiert, bei älteren Menschen im Allgemeinen gut vertragen wurde und mit deutlich weniger kardiovaskulären Ereignissen verbunden war.

In diesem Pilotversuch wird die Machbarkeit einer so wichtigen präoperativen chirurgischen klinischen RCT bewertet. Diese Daten werden zur Planung und Durchführung eines großen, multizentrischen RCT zur Beantwortung dieser Frage verwendet.

Verweise.

1. Hlatky MA, et al. Kriterien für die Bewertung neuer Marker des kardiovaskulären Risikos: eine wissenschaftliche Stellungnahme der American Heart Association. Verkehr. 2009;119:2408-16.
2. Biccard BM, Devereaux PJ und Rodseth RN. Kardiale Biomarker bei der Risikovorhersage in der nichtkardiologischen Chirurgie. Anästhesie. 2014;69:484-93.
3. Gaggin HK et al. Herzinsuffizienz-Ergebnisse und Vorteile der NT-proBNP-gesteuerten Behandlung bei älteren Menschen: Ergebnisse der prospektiven, randomisierten ProBNP-Studie zur ambulanten, maßgeschneiderten chronischen Herzinsuffizienz-Therapie (PROTECT). J-Card-Fehler 2012;18(8):626-34.