B-typ natriuretisk peptidstyrd terapi för att förbättra kliniska resultat för patienter som genomgår icke-hjärtkirurgi (BETTER pilot)

Studera hypotes och syfte. Den primära hypotesen för BETTER Surgery Pilot Trial är att BNP riktad medicinsk terapi före icke-hjärtkirurgi kommer att vara associerad med förbättrade kardiovaskulära resultat, jämfört med standardvård. Syftet med detta pilotförsök är att testa genomförbarheten av en preoperativ BNP-riktad medicinsk terapiförsök, med avsikten att sedan gå vidare till en stor internationell multicentrerad RCT.

Primärt utfallsmått. En sammansättning av 30 dagars mortalitet, icke-dödlig hjärtinfarkt, icke-dödlig hjärtstillestånd, kongestiv hjärtsvikt och reoperation.

Sekundära utfallsmått.

Skillnad i BNP-nivåer vid operationstillfället En analys av utfall som ett mått på uppnått värde, det vill säga det värde som uppmätts omedelbart före operationen.

Sjukhusvistelsens längd Inläggning på intensivvård Tid till operation Reoperation

Provdesign. En prospektiv, multicenter, randomiserad studie av BNP-styrd terapi för att förbättra kliniska resultat för patienter som genomgår icke-hjärtkirurgi.

Inklusionskriterier. Högrisk elektiva preoperativa icke-hjärtkirurgiska patienter som remitteras till en preanestetisk klinik för preoperativ riskstratifiering.

Exklusions kriterier.

Patientvägran att delta När kliniska åsikter tyder på att operation inte kan skjutas upp i minst 3 till 4 veckor för att möjliggöra kliniskt svar på en förändring i medicinsk behandling Randomisering. Patienter kommer endast att randomiseras under poliklinikbesöket när beslut har fattats om att operation är nödvändig. Detta kommer att följa ett informerat samtycke. Patienter skulle randomiseras till standardvård eller BNP-styrd vård. Efter randomisering kommer BNP att mätas hos alla patienter.

1. Standard-of-care arm. Dessa patienter kommer att hanteras enligt standardpreoperativa stratifieringsstrategier vid de deltagande enheterna. All personal kommer att bli blind för BNP-resultaten. Optimering av medicinska behandlingar kommer att uppmuntras.
2. BNP-styrda terapipatienter. Baserat på en individuell metaanalys av patientdata av icke-hjärtkirurgiska patienter är trösklarna associerade med BNP och MACE kända.

Baserat på dessa BNP-trösklar görs följande rekommendationer;

Hög risk: Ytterligare medicinsk behandling och/eller upptitrering av nuvarande behandlingar rekommenderas starkt. Det rekommenderas starkt att operation skjuts upp tills BNP faller under högrisktröskeln om möjligt för att möjliggöra behandlingssvar.

Intermediär risk: Ytterligare terapi och/eller upptitrering av nuvarande terapier rekommenderas. Det rekommenderas att operation skjuts upp om möjligt för att möjliggöra behandlingssvar.

Låg risk: Kirurgi rekommenderas så snart andra perioperativa överväganden har åtgärdats. Helst rekommenderas operation så snart som möjligt.

Ytterligare besök kan också schemaläggas efter utredarens gottfinnande för ytterligare BNP-riskstratifiering före operationen enligt den behandlande läkarens gottfinnande. Varken de behandlande läkarna eller patienten kommer att bli blinda för BNP-resultatet i den BNP-styrda terapiarmen.

BNP-nivåer kommer att upprepas hos alla patienter före planerad operation. Dessa preoperativa BNP-resultat kommer att förblindas.

Oavsett vilken behandlingsgrupp den icke-hjärtpatient har randomiserats till, rekommenderas att alla dessa operationspatienter får statinbehandling under den perioperativa perioden och om de tar acetylsalicylsyra, att den stoppas 72 timmar före operationen och återinsätts efter 7 dagar. postoperativt. Intraoperativ och postoperativ hantering kommer att bestämmas av de lokala läkarna.

Läkemedelsterapier. Läkemedelsterapier som används i BETTER-studien kommer att följa praxis riktlinjer för hjärtsviktsterapi, upp till den grad att säkerställa ACE-hämning, betablockad och mineralokortikoidreceptorantagonism. Upptitrering av läkemedel som är kända för att minska dödligheten i samband med hjärtsvikt och sekundärt förebyggande av hjärtinfarkt kommer att övervägas. De minsta och maximala doserna som förespråkas i PROTECT-studien har antagits för BETTER Surgery Pilot Trial. Upptitrering kommer endast att övervägas där upptitrering av terapi har associerats med förbättrad överlevnad i hjärtsviktsstudier.

Slutpunktsbedömning. Alla slutpunkter kommer att bedömas av läkare som är blinda för tilldelning av behandling.

Regler för uttag. Försökspersoner är fria att frivilligt dra sig ur BETTER Surgery Trial när som helst. Händelser som upplevs av en patient som tagits tillbaka kommer dock att analyseras i slutet av studien som en funktion av behandlingsallokering under avsikt att behandla.

Etikgodkännande. Etikgodkännande kommer att erhållas från varje universitetscentrum. Styrkommittémedlemmar kommer att se till att etiskt godkännande erhålls från deras respektive centra innan provdeltagande.

Datainsamling och sammanställning. Tillgången till det elektroniska datainmatningssystemet kommer att skyddas med användarnamn och lösenord. Användarnamn och lösenord kommer att levereras under registreringsprocessen för enskilda lokala utredare. All elektronisk dataöverföring mellan deltagande centra och samordningscentret kommer att vara användarnamn och lösenordsskyddad. Varje center kommer att upprätthålla en testfil inklusive ett protokoll, lokal utredares delegationslogg, dokumentation om etiskt godkännande etc. Pseudo-anonymiserade (kodade) data kan också skickas med post till koordineringscentret om det behövs för bedömning av händelsen.

Statistisk analys. Kategoriska variabler kommer att beskrivas som proportioner och kommer att jämföras med chi-kvadrat eller Fishers exakta test. Kontinuerlig variabel kommer att beskrivas som medelvärde och standardavvikelse om normalfördelat eller median- och interkvartilintervall om det inte är normalfördelat. Jämförelser av kontinuerliga variabler kommer att utföras med envägs ANOVA- eller Mann-Whitney-test som är lämpligt.

Primär klinisk slutpunkt. Kaplan-Meier-kurvor kommer att konstrueras för att utvärdera tiden till första händelse och jämföras med hjälp av log-rank-testet. Slutligen kommer univariabel följt av multivariabla analyser att identifiera oberoende prediktorer av utfall, med efterföljande regressionsanalys utförd för att jämföra händelsefrekvenser, justering för skillnader mellan baslinjevariabler.

Det förväntas att patienter i BNP-styrd terapiarm kan sluta med fler upprepade besök jämfört med standardvårdsarmen i studien. För att förstå om sådan ökad kontakt i sig är förknippad med bättre resultat snarare än en sänkning av BNP, kommer en kovariatanalys kontrollerad för totala besök kontra besök som utlösts av BNP-utvärdering för ytterligare terapeutisk intervention, att utföras för att fastställa den potentiella effekten av ökade besök på patienten resultat.

Försöksledning. Deltagande centra måste rutinmässigt tillhandahålla preoperativa riskstratifieringstjänster för högriskpatienter som inte är hjärtkirurgiska. Pilotförsöket kommer att ledas av Bruce Biccard. Webbplatsledare har identifierats som meddeltagare i denna ansökan.

Provstorleksberäkning. För det föreslagna sammansatta resultatet förväntar vi oss minst 10 % händelsefrekvens. I en stor internationell multicenterstudie, förutsatt en 25 % relativ riskreduktion av det primära resultatet i den BNP-riktade terapigruppen med en händelsefrekvens på 10 %, uppskattade vi att en urvalsstorlek på 2075 patienter per grupp skulle ge en 80 % effekt (α =0,05).

Till pilotförsöket kommer vi att rekrytera 100 patienter.

Hur denna prövning kommer att leda till en större studie.

En genomgång av all litteratur om preoperativ BNP-riskstratifiering tyder på att integrering av preoperativ BNP i riskstratifieringsmodeller har nått det fjärde steget med att integrera en biomarkör i klinisk praxis (klinisk användbarhet). Detta överträffar den nuvarande kliniska standarden för Revised Cardiac Risk Index (RCRI) i preoperativ riskstratifiering i processen. Det finns bra individuella patientdata-metaanalyser som har använts för att fastställa BNP-tröskelvärden förknippade med ogynnsamma utfall. Detta understryker vikten (ännu bristen) av randomiserade kontrollerade prövningar som tar upp användbarheten av biomarkörriskstratifiering för att förbättra patientresultat genom biomarkörriktad terapi, hantering och övervakning hos icke-hjärtkirurgiska patienter. Det femte steget av integrering av en biomarkör i klinisk praxis kräver demonstration av att biomarkörstyrd terapi förbättrar kliniska resultat. En enda studie har genomförts i den icke-kirurgiska befolkningen, som visade att en mer aggressiv hjärtsviktsbehandlingsregim driven av inriktning på BNP i allmänhet tolererades väl hos äldre och associerade med signifikant färre kardiovaskulära händelser.

Detta pilotförsök kommer att bedöma genomförbarheten av en sådan viktig preoperativ kirurgisk klinisk RCT. Dessa data kommer att användas för att planera och genomföra en stor, multicenter RCT för att ta itu med denna fråga.

Referenser.

1. Hlatky MA, et al. Kriterier för utvärdering av nya markörer för kardiovaskulär risk: ett vetenskapligt uttalande från American Heart Association. Omlopp. 2009;119:2408-16.
2. Biccard BM, Devereaux PJ och Rodseth RN. Hjärtbiomarkörer i förutsägelse av risk vid icke-hjärtkirurgi. Anestesi. 2014;69:484-93.
3. Gaggin HK, et al. Hjärtsviktsresultat och fördelar med NT-proBNP-vägledd behandling hos äldre: resultat från den prospektiva, randomiserade ProBNP polikliniska skräddarsydda studien för kronisk hjärtsviktterapi (PROTECT). J Card Fail 2012;18(8):626-34.