Terapia guidata con peptidi natriuretici di tipo B per migliorare i risultati clinici per i pazienti sottoposti a chirurgia non cardiaca (BETTER pilot)

Ipotesi di studio e scopo. L'ipotesi principale del BETTER Surgery Pilot Trial è che la terapia medica diretta con BNP prima della chirurgia non cardiaca sarà associata a migliori esiti cardiovascolari, rispetto allo standard di cura. Lo scopo di questo studio pilota è testare la fattibilità di uno studio di terapia medica preoperatoria diretta con BNP, con l'intenzione di passare poi a un ampio RCT multicentrico internazionale.

Misura dell'esito primario. Un composito di mortalità a 30 giorni, infarto miocardico non fatale, arresto cardiaco non fatale, insufficienza cardiaca congestizia e reintervento.

Misure di esito secondarie.

Differenza nei livelli di BNP al momento dell'intervento Un'analisi dei risultati come misura del valore raggiunto, ovvero il valore misurato immediatamente prima dell'intervento.

Durata della degenza Ricovero in terapia intensiva Tempo per l'intervento Reintervento

Disegno di prova. Uno studio prospettico, multicentrico, randomizzato sulla terapia guidata da BNP per migliorare gli esiti clinici per i pazienti sottoposti a chirurgia non cardiaca.

Criterio di inclusione. Pazienti chirurgici preoperatori non cardiaci elettivi ad alto rischio che vengono indirizzati a una clinica preanestetica per la stratificazione del rischio preoperatorio.

Criteri di esclusione.

Rifiuto del paziente a partecipare Quando l'opinione clinica suggerisce che l'intervento chirurgico non può essere posticipato di almeno 3 o 4 settimane per consentire la risposta clinica a un cambiamento nella terapia medica. I pazienti verranno randomizzati durante la visita clinica ambulatoriale solo dopo che sarà stata presa la decisione che è necessario un intervento chirurgico. Questo seguirà il consenso informato. I pazienti sarebbero randomizzati allo standard di cura o all'assistenza diretta al BNP. Dopo la randomizzazione, il BNP sarà misurato in tutti i pazienti.

1. Braccio standard di cura. Questi pazienti saranno gestiti secondo le strategie di stratificazione preoperatoria standard presso le unità partecipanti. Tutto il personale sarà all'oscuro dei risultati del BNP. Sarà incoraggiata l'ottimizzazione delle terapie mediche.
2. Pazienti in terapia guidata BNP. Sulla base di una meta-analisi dei dati dei singoli pazienti di pazienti chirurgici non cardiaci, sono note le soglie associate a BNP e MACE.

Sulla base di queste soglie di BNP, vengono formulate le seguenti raccomandazioni;

Rischio elevato: è fortemente raccomandata una terapia medica aggiuntiva e/o un aumento delle terapie attuali. Si raccomanda vivamente di rinviare l'intervento chirurgico fino a quando il BNP non scende al di sotto della soglia di rischio elevato, se possibile, per consentire la risposta terapeutica.

Rischio intermedio: si raccomanda una terapia aggiuntiva e/o la titolazione delle terapie attuali. Si raccomanda di rinviare l'intervento chirurgico, se possibile, per consentire la risposta alla terapia.

Basso rischio: la chirurgia è raccomandata non appena sono state affrontate eventuali altre considerazioni perioperatorie. Idealmente, l'intervento chirurgico è raccomandato il prima possibile.

Ulteriori visite possono anche essere programmate a discrezione dello sperimentatore per un'ulteriore stratificazione del rischio di BNP prima dell'intervento chirurgico a discrezione del medico curante. Né i medici curanti, né il paziente saranno accecati dal risultato BNP nel braccio di terapia guidata BNP.

I livelli di BNP saranno ripetuti in tutti i pazienti prima dell'intervento programmato. Questi risultati BNP preoperatori saranno in cieco.

Indipendentemente dal gruppo di trattamento a cui è stato randomizzato il paziente non cardiaco, si raccomanda che tutti questi pazienti chirurgici ricevano la terapia con statine durante il periodo perioperatorio e, se in terapia con aspirina, che venga interrotta 72 ore prima dell'intervento e ripresa dopo 7 giorni postoperatorio. La gestione intraoperatoria e postoperatoria sarà a discrezione dei medici locali.

Terapie farmacologiche. Le terapie farmacologiche utilizzate nello studio BETTER saranno conformi alle linee guida pratiche per la terapia dell'insufficienza cardiaca, fino al punto di garantire l'ACE-inibizione, il beta-blocco e l'antagonismo del recettore dei mineralcorticoidi. Verrà presa in considerazione la titolazione di farmaci noti per ridurre la mortalità associata a insufficienza cardiaca e la prevenzione secondaria dell'infarto del miocardio. Le dosi minime e massime sostenute nello studio PROTECT sono state adottate per la sperimentazione pilota BETTER Surgery. L'aumento della titolazione verrà preso in considerazione solo nei casi in cui l'aumento della titolazione della terapia è stato associato a una migliore sopravvivenza negli studi sull'insufficienza cardiaca.

Giudizio del punto finale. Tutti gli endpoint saranno giudicati da medici all'oscuro dell'assegnazione del trattamento.

Regole di recesso. I soggetti sono liberi di ritirarsi volontariamente dal BETTER Surgery Trial in qualsiasi momento. Tuttavia, gli eventi vissuti da qualsiasi paziente ritirato saranno analizzati alla fine dello studio in funzione dell'allocazione del trattamento in base a considerazioni intent-to-treat.

Approvazione etica. L'approvazione etica sarà ottenuta da ciascun centro universitario. I membri del comitato direttivo assicureranno che l'approvazione etica sia ottenuta dai rispettivi centri prima della partecipazione allo studio.

Raccolta e confronto dei dati. L'accesso al sistema di inserimento dati elettronico sarà protetto da username e password. Nome utente e password verranno forniti durante il processo di registrazione per i singoli investigatori locali. Tutti i trasferimenti elettronici di dati tra i centri partecipanti e il centro coordinatore saranno protetti da nome utente e password. Ogni centro manterrà un file di prova che include un protocollo, un registro della delegazione di investigatori locali, documentazione di approvazione etica ecc. I dati pseudo-anonimizzati (codificati) possono anche essere inviati per posta al centro di coordinamento se necessario per l'aggiudicazione dell'evento.

Analisi statistica. Le variabili categoriali saranno descritte come proporzioni e saranno confrontate usando il chi-quadro o il test esatto di Fisher. La variabile continua sarà descritta come media e deviazione standard se distribuita normalmente o mediana e intervallo interquartile se non distribuita normalmente. I confronti di variabili continue saranno eseguiti utilizzando l'ANOVA unidirezionale o il test di Mann-Whitney, a seconda dei casi.

Endpoint clinico primario. Le curve di Kaplan-Meier saranno costruite per valutare il tempo al primo evento e confrontate utilizzando il log-rank test. Infine, analisi univariabili seguite da analisi multivariabili identificheranno predittori indipendenti di risultati, con successiva analisi di regressione eseguita per confrontare i tassi di eventi, aggiustando le differenze tra le variabili di base.

Si prevede che i pazienti nel braccio di terapia guidata BNP possano finire con più visite ripetute rispetto al braccio di cura standard dello studio. Per capire se tale aumento del contatto stesso sia associato a risultati migliori piuttosto che a un abbassamento del BNP, verrà eseguita un'analisi della covariata controllata per le visite totali rispetto alle visite innescate dalla valutazione del BNP per ulteriori interventi terapeutici, per determinare il potenziale effetto dell'aumento delle visite sul paziente risultati.

Gestione del processo. I centri partecipanti devono fornire regolarmente servizi di stratificazione del rischio preoperatorio per i pazienti chirurgici non cardiaci ad alto rischio. La sperimentazione pilota sarà guidata da Bruce Biccard. I leader del sito, sono stati identificati come co-partecipanti a questa domanda.

Calcolo della dimensione del campione. Per il risultato composito proposto ci aspettiamo almeno un tasso di eventi del 10%. In un ampio studio multicentrico internazionale, ipotizzando una riduzione del rischio relativo del 25% nell'esito primario nel gruppo di terapia diretta con BNP con un tasso di eventi del 10%, abbiamo stimato che una dimensione del campione di 2075 pazienti per gruppo fornirebbe una potenza dell'80% (α =0,05).

Per la sperimentazione pilota recluteremo 100 pazienti.

Come questo processo porterà a uno studio più ampio.

Una revisione di tutta la letteratura sulla stratificazione del rischio di BNP preoperatorio suggerisce che l'integrazione del BNP preoperatorio nei modelli di stratificazione del rischio ha raggiunto il 4° stadio integrando un biomarcatore nella pratica clinica (utilità clinica). Questo supera l'attuale standard clinico Revised Cardiac Risk Index (RCRI) nella stratificazione del rischio preoperatorio nel processo. Esistono buone meta-analisi dei dati dei singoli pazienti che sono state utilizzate per stabilire le soglie di BNP associate a esiti avversi. Ciò sottolinea l'importanza (ma la mancanza) di studi randomizzati controllati che affrontino l'utilità della stratificazione del rischio dei biomarcatori per migliorare i risultati dei pazienti attraverso la terapia, la gestione e il monitoraggio diretti dai biomarcatori nei pazienti chirurgici non cardiaci. La quinta fase dell'integrazione di un biomarcatore nella pratica clinica richiede la dimostrazione che la terapia diretta con biomarcatori migliora i risultati clinici. È stato condotto un singolo studio nella popolazione non chirurgica, che ha mostrato che un regime terapeutico più aggressivo per l'insufficienza cardiaca guidato dal targeting del BNP era generalmente ben tollerato negli anziani e associato a un numero significativamente inferiore di eventi cardiovascolari.

Questo studio pilota valuterà la fattibilità di un RCT clinico chirurgico preoperatorio così importante. Questi dati saranno utilizzati per pianificare e condurre un ampio RCT multicentrico per rispondere a questa domanda.

Riferimenti.

1. Hlatky MA, et al. Criteri per la valutazione di nuovi marcatori di rischio cardiovascolare: una dichiarazione scientifica dell'American Heart Association. Circolazione. 2009;119:2408-16.
2. Biccard BM, Devereaux PJ e Rodseth RN. Biomarcatori cardiaci nella previsione del rischio in ambito non cardiochirurgico. Anestesia. 2014;69:484-93.
3. Gaggin HK, et al. Risultati dello scompenso cardiaco e benefici della gestione guidata da NT-proBNP negli anziani: risultati dello studio prospettico randomizzato ProBNP su misura per pazienti ambulatoriali con terapia per insufficienza cardiaca cronica (PROTECT). J Carta fallita 2012;18(8):626-34.