B-type geleide therapie met natriuretisch peptide om klinische resultaten te verbeteren voor patiënten die niet-cardiale chirurgie ondergaan (BETTER pilot)

Bestudeer hypothese en doel. De primaire hypothese van de BETTER Surgery Pilot Trial is dat BNP-gerichte medische therapie voorafgaand aan niet-cardiale chirurgie zal worden geassocieerd met verbeterde cardiovasculaire uitkomsten in vergelijking met de standaardbehandeling. Het doel van deze pilootstudie is om de haalbaarheid te testen van een preoperatieve BNP-gerichte medische therapiestudie, met de bedoeling om vervolgens over te gaan naar een grote internationale multicentrische RCT.

Primaire uitkomstmaat. Een samenstelling van 30 dagen mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale hartstilstand, congestief hartfalen en heroperatie.

Secundaire uitkomstmaten.

Verschil in BNP-niveaus op het moment van de operatie Een analyse van de resultaten als maatstaf voor de bereikte waarde, d.w.z. de waarde die vlak voor de operatie werd gemeten.

Duur van het ziekenhuisverblijf Opname op de intensive care Tijd tot operatie Heroperatie

Proef ontwerp. Een prospectieve, multicenter, gerandomiseerde studie van BNP-geleide therapie om de klinische resultaten te verbeteren voor patiënten die niet-cardiale chirurgie ondergaan.

Inclusiecriteria. Preoperatieve niet-cardiale chirurgische patiënten met een hoog risico die worden doorverwezen naar een pre-anesthesiekliniek voor preoperatieve risicostratificatie.

Uitsluitingscriteria.

Weigering van de patiënt om deel te nemen Waar de klinische mening suggereert dat een operatie niet minstens 3 tot 4 weken kan worden uitgesteld om een ​​klinische reactie op een verandering in de medische therapie mogelijk te maken Randomisatie. Patiënten worden tijdens het polikliniekbezoek pas gerandomiseerd als is besloten dat een operatie noodzakelijk is. Dit volgt op geïnformeerde toestemming. Patiënten zouden worden gerandomiseerd naar standaardzorg of BNP-gerichte zorg. Na randomisatie wordt BNP bij alle patiënten gemeten.

1. Zorgarm. Deze patiënten zullen worden behandeld volgens standaard preoperatieve stratificatiestrategieën op de deelnemende afdelingen. Al het personeel zal blind zijn voor de BNP-resultaten. Optimalisatie van medische therapieën zal worden aangemoedigd.
2. Patiënten met BNP-geleide therapie. Op basis van een meta-analyse van individuele patiëntgegevens van niet-cardiale chirurgische patiënten, zijn de drempels die verband houden met BNP en MACE bekend.

Op basis van deze BNP-drempels worden de volgende aanbevelingen gedaan;

Hoog risico: Aanvullende medische therapie en/of verhoging van huidige therapieën wordt sterk aanbevolen. Het wordt ten zeerste aanbevolen om, indien mogelijk, de operatie uit te stellen totdat de BNP onder de hoge risicodrempel zakt om therapierespons mogelijk te maken.

Gemiddeld risico: Aanvullende therapie en/of verhoging van huidige therapieën wordt aanbevolen. Het wordt aanbevolen om de operatie zo mogelijk uit te stellen om respons op de therapie mogelijk te maken.

Laag risico: Chirurgie wordt aanbevolen zodra andere peri-operatieve overwegingen zijn aangepakt. Idealiter wordt een operatie zo snel mogelijk aanbevolen.

Extra bezoeken kunnen ook worden gepland naar goeddunken van de onderzoeker voor verdere BNP-risicostratificatie voorafgaand aan de operatie naar goeddunken van de behandelend arts. Noch de behandelende artsen, noch de patiënt zullen blind zijn voor het BNP-resultaat in de BNP-geleide therapie-arm.

BNP-niveaus zullen bij alle patiënten worden herhaald vóór de geplande operatie. Deze preoperatieve BNP-resultaten zullen geblindeerd zijn.

Ongeacht de behandelingsgroep waarnaar de niet-cardiale patiënt is gerandomiseerd, wordt aanbevolen dat al deze chirurgische patiënten statinetherapie krijgen tijdens de perioperatieve periode en als ze aspirine gebruiken, dat deze 72 uur vóór de operatie wordt gestopt en na 7 dagen opnieuw wordt ingesteld. postoperatief. Intraoperatief en postoperatief beheer is ter beoordeling van de lokale artsen.

Medicamenteuze therapieën. Medicamenteuze therapieën die in de BETTER-studie worden gebruikt, zullen in overeenstemming zijn met de praktijkrichtlijnen voor hartfalentherapie, tot het punt dat ACE-remming, bètablokkade en mineralocorticoïdreceptorantagonisme worden gegarandeerd. Optitratie van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de mortaliteit als gevolg van hartfalen verminderen en secundaire preventie van een myocardinfarct zullen worden overwogen. De minimale en maximale doses die in de PROTECT-studie worden aanbevolen, zijn overgenomen voor de BETTER Surgery Pilot Trial. Optitratie wordt alleen overwogen wanneer optitratie van de therapie in verband is gebracht met een verbeterde overleving in onderzoeken naar hartfalen.

Eindpunt beoordeling. Alle eindpunten zullen worden beoordeeld door artsen die blind zijn voor de toewijzing van behandelingen.

Intrekkingsregels. Het staat proefpersonen vrij om zich op elk moment vrijwillig terug te trekken uit de BETTER Surgery Trial. Gebeurtenissen die door een teruggetrokken patiënt worden ervaren, zullen echter aan het einde van het onderzoek worden geanalyseerd als een functie van de behandelingstoewijzing op basis van intent-to-treat-overwegingen.

Ethische goedkeuring. Ethische goedkeuring zal worden verkregen van elk universitair centrum. Leden van de stuurgroep zullen ervoor zorgen dat ethische goedkeuring wordt verkregen van hun respectievelijke centra voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.

Gegevensverzameling en -sortering. De toegang tot het elektronische gegevensinvoersysteem is beveiligd met gebruikersnaam en wachtwoord. Gebruikersnaam en wachtwoord worden verstrekt tijdens het registratieproces voor individuele lokale rechercheurs. Alle elektronische gegevensoverdracht tussen de deelnemende centra en het coördinerende centrum is beveiligd met een gebruikersnaam en wachtwoord. Elk centrum houdt een onderzoeksdossier bij met daarin een protocol, een logboek van de lokale onderzoekersdelegatie, documentatie voor de goedkeuring van ethiek enz. Pseudo-geanonimiseerde (gecodeerde) gegevens kunnen indien nodig ook per post naar het coördinerende centrum worden gestuurd voor de beoordeling van het evenement.

Statistische analyse. Categorische variabelen worden beschreven als verhoudingen en worden vergeleken met chikwadraat of Fisher's exact test. Continue variabele wordt beschreven als gemiddelde en standaarddeviatie indien normaal verdeeld of mediaan en interkwartielbereik indien niet normaal verdeeld. Vergelijkingen van continue variabelen zullen worden uitgevoerd met behulp van eenrichtings-ANOVA of Mann-Whitney-test, naargelang het geval.

Primair klinisch eindpunt. Kaplan-Meier-curven zullen worden geconstrueerd om de tijd tot de eerste gebeurtenis te evalueren en zullen worden vergeleken met behulp van de log-rank-test. Ten slotte zullen univariabele gevolgd door multivariabele analyses onafhankelijke voorspellers van uitkomsten identificeren, waarna regressieanalyse wordt uitgevoerd om gebeurtenispercentages te vergelijken, waarbij wordt gecorrigeerd voor verschillen tussen basislijnvariabelen.

De verwachting is dat patiënten in de BNP-geleide-therapie-arm meer herhalingsbezoeken zullen krijgen in vergelijking met de zorgstandaard-arm van de studie. Om te begrijpen of een dergelijk verhoogd contact zelf wordt geassocieerd met betere resultaten in plaats van een verlaging van BNP, zal een covariate analyse worden uitgevoerd, gecontroleerd voor het totale aantal bezoeken versus bezoeken die worden veroorzaakt door BNP-evaluatie voor verdere therapeutische interventie, om het potentiële effect van meer bezoeken op de patiënt te bepalen. uitkomsten.

Proefbeheer. Deelnemende centra moeten routinematig preoperatieve risicostratificatiediensten aanbieden voor niet-cardiale chirurgische patiënten met een hoog risico. De pilotproef zal worden geleid door Bruce Biccard. Siteleiders zijn geïdentificeerd als mededeelnemers aan deze aanvraag.

Berekening van de steekproefomvang. Voor de voorgestelde samengestelde uitkomst verwachten we een incidentpercentage van ten minste 10%. In een grote internationale multicentrische studie, uitgaande van een relatieve risicoreductie van 25% in de primaire uitkomst in de BNP-gerichte therapiegroep met een event rate van 10%, schatten we dat een steekproefomvang van 2075 patiënten per groep een power van 80% zou opleveren (α =0,05).

Voor de pilootstudie zullen we 100 patiënten rekruteren.

Hoe deze proef zal leiden tot een grotere studie.

Een overzicht van alle literatuur over preoperatieve BNP-risicostratificatie suggereert dat de integratie van preoperatieve BNP in risicostratificatiemodellen het 4e stadium heeft bereikt waarin een biomarker in de klinische praktijk wordt geïntegreerd (klinisch nut). Dit overtreft de huidige herziene Cardiac Risk Index (RCRI) klinische standaard in preoperatieve risicostratificatie in het proces. Er zijn goede meta-analyses van individuele patiëntgegevens die zijn gebruikt om de BNP-drempels vast te stellen die verband houden met nadelige uitkomsten. Dit benadrukt het belang (maar het gebrek aan) van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken die het nut van biomarker-risicostratificatie aanpakken om de patiëntresultaten te verbeteren door op biomarkers gerichte therapie, management en monitoring bij niet-cardiale chirurgische patiënten. De vijfde fase van integratie van een biomarker in de klinische praktijk vereist dat aangetoond wordt dat biomarkergerichte therapie de klinische resultaten verbetert. Er is een enkele studie uitgevoerd in de niet-chirurgische populatie, waaruit bleek dat een agressiever therapieregime voor hartfalen, gedreven door het richten op BNP, over het algemeen goed werd verdragen door ouderen en geassocieerd was met significant minder cardiovasculaire voorvallen.

Deze pilootstudie zal de haalbaarheid van zo'n belangrijke preoperatieve chirurgische klinische RCT beoordelen. Deze gegevens zullen worden gebruikt om een ​​grote, multicentrische RCT te plannen en uit te voeren om deze vraag te beantwoorden.

Referenties.

1. Hlatky MA, et al. Criteria voor evaluatie van nieuwe markers van cardiovasculair risico: een wetenschappelijke verklaring van de American Heart Association. Circulatie. 2009;119:2408-16.
2. Biccard BM, Devereaux PJ en Rodseth RN. Cardiale biomarkers bij het voorspellen van risico's in de setting van niet-cardiale chirurgie. Anesthesie. 2014;69:484-93.
3. GagginHK, et al. Hartfalenuitkomsten en voordelen van NT-proBNP-geleide behandeling bij ouderen: resultaten van de prospectieve, gerandomiseerde ProBNP-studie op maat voor chronische hartfalentherapie (PROTECT). J-kaart mislukt 2012;18(8):626-34.