Терапия под контролем натрийуретического пептида типа В для улучшения клинических исходов у пациентов, перенесших некардиохирургические вмешательства (BETTER pilot)

Гипотеза исследования и цель. Основная гипотеза пилотного исследования BETTER Surgery заключается в том, что медикаментозная терапия, направленная на BNP перед внесердечной хирургией, будет связана с улучшением сердечно-сосудистых исходов по сравнению со стандартным лечением. Целью этого пилотного исследования является проверка осуществимости предоперационного испытания направленной медикаментозной терапии BNP с намерением затем перейти к крупному международному многоцентровому РКИ.

Измерение первичного результата. Комбинация 30-дневной смертности, нефатального инфаркта миокарда, нефатальной остановки сердца, застойной сердечной недостаточности и повторной операции.

Вторичные показатели результата.

Разница в уровнях BNP во время операции. Анализ результатов как меры достигнутого значения, т. е. значения, измеренного непосредственно перед операцией.

Продолжительность пребывания в стационаре Поступление в реанимацию Время до операции Повторная операция

Пробный дизайн. Проспективное, многоцентровое, рандомизированное исследование терапии под контролем BNP для улучшения клинических результатов у пациентов, перенесших внесердечные операции.

Критерии включения. Предоперационные внесердечные хирургические пациенты с высоким риском, которых направляют в преданестезиологическую клинику для предоперационной стратификации риска.

Критерий исключения.

Отказ пациента от участия Если клиническое мнение предполагает, что операцию нельзя откладывать как минимум на 3–4 недели, чтобы обеспечить клинический ответ на изменение медикаментозной терапии. Рандомизация. Пациенты будут рандомизированы во время визита в амбулаторную клинику только после того, как будет принято решение о необходимости хирургического вмешательства. Это последует за информированным согласием. Пациенты будут рандомизированы на стандартную помощь или помощь, направленную BNP. После рандомизации BNP будет измеряться у всех пациентов.

1. Стандартная рука. Эти пациенты будут лечиться в соответствии со стандартными стратегиями предоперационной стратификации в участвующих отделениях. Весь персонал не будет знать результатов BNP. Будет поощряться оптимизация медикаментозного лечения.
2. Пациенты с направленной терапией BNP. На основании метаанализа данных отдельных пациентов, которым не проводилось хирургическое вмешательство на сердце, известны пороги, связанные с BNP и MACE.

На основании этих порогов BNP сделаны следующие рекомендации;

Высокий риск. Настоятельно рекомендуется дополнительная медикаментозная терапия и/или повышение дозы существующих препаратов. Настоятельно рекомендуется отложить операцию до тех пор, пока BNP не упадет ниже порога высокого риска, если это возможно, чтобы обеспечить ответ на терапию.

Промежуточный риск: рекомендуется дополнительная терапия и/или повышение дозы существующих методов лечения. Рекомендуется отложить операцию, если это возможно, чтобы обеспечить ответ на терапию.

Низкий риск: операция рекомендуется, как только будут решены любые другие периоперационные соображения. В идеале хирургическое вмешательство рекомендуется как можно раньше.

Дополнительные визиты также могут быть запланированы по усмотрению исследователя для дальнейшей стратификации риска BNP перед операцией по усмотрению лечащего врача. Ни лечащие врачи, ни пациент не будут осведомлены о результатах BNP в группе управляемой терапии BNP.

Уровни BNP будут повторяться у всех пациентов перед запланированной операцией. Эти предоперационные результаты BNP будут слепыми.

Независимо от группы лечения, в которую был рандомизирован несердечный пациент, рекомендуется, чтобы все эти хирургические пациенты получали терапию статинами в периоперационном периоде, а в случае приема аспирина прекращали ее за 72 часа до операции и возобновляли через 7 дней. после операции. Интраоперационное и послеоперационное ведение будет на усмотрение местных врачей.

Медикаментозная терапия. Лекарственная терапия, используемая в исследовании BETTER, будет соответствовать практическим рекомендациям по терапии сердечной недостаточности вплоть до обеспечения ингибирования АПФ, бета-блокады и антагонизма к минералокортикоидным рецепторам. Будет рассмотрено повышение дозы препаратов, которые, как известно, снижают смертность, связанную с сердечной недостаточностью, и вторичную профилактику инфаркта миокарда. Минимальные и максимальные дозы, рекомендованные в исследовании PROTECT, были приняты для экспериментального исследования BETTER Surgery. Повышение дозы будет рассматриваться только в том случае, если увеличение дозы терапии было связано с улучшением выживаемости в исследованиях сердечной недостаточности.

Судебное решение по конечной точке. Все конечные точки будут оцениваться врачами, не имеющими представления о назначении лечения.

Правила снятия. Субъекты могут добровольно отказаться от участия в испытании BETTER Surgery в любое время. Тем не менее, события, пережитые любым выбывшим из исследования пациентом, будут проанализированы в конце исследования в зависимости от назначенного лечения с учетом намерения лечиться.

Одобрение этики. Одобрение этики будет получено от каждого университетского центра. Члены руководящего комитета обеспечат получение этического одобрения от своих соответствующих центров до участия в исследовании.

Сбор и сопоставление данных. Доступ к электронной системе ввода данных будет защищен именем пользователя и паролем. Имя пользователя и пароль будут предоставлены в процессе регистрации для отдельных местных следователей. Вся электронная передача данных между участвующими центрами и координационным центром будет защищена именем пользователя и паролем. Каждый центр будет вести файл исследования, включая протокол, журнал делегирования местного исследователя, документацию об утверждении этических норм и т. д. Псевдоанонимные (закодированные) данные также могут быть отправлены по почте в координирующий центр, если это необходимо для вынесения решения по событию.

Статистический анализ. Категориальные переменные будут описаны как пропорции и будут сравниваться с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера. Непрерывная переменная будет описываться как среднее значение и стандартное отклонение при нормальном распределении или медиана и межквартильный размах при нормальном распределении. Сравнение непрерывных переменных будет выполняться с использованием однофакторного дисперсионного анализа или критерия Манна-Уитни, в зависимости от ситуации.

Первичная клиническая конечная точка. Кривые Каплана-Мейера будут построены для оценки времени до первого события и сравнены с использованием критерия логарифмического ранга. Наконец, однопараметрический анализ, за ​​которым следует многопараметрический анализ, выявит независимые предикторы исходов, а последующий регрессионный анализ будет выполнен для сравнения частоты событий с поправкой на различия между исходными переменными.

Ожидается, что пациенты в группе управляемой терапии BNP могут в конечном итоге получить больше повторных посещений по сравнению со стандартной группой лечения в исследовании. Чтобы понять, связано ли само увеличение количества контактов с лучшими результатами, а не снижением BNP, будет проведен ковариантный анализ, контролируемый для общего числа посещений, по сравнению с посещениями, вызванными оценкой BNP для дальнейшего терапевтического вмешательства, чтобы определить потенциальное влияние увеличения посещений на пациента. результаты.

Управление пробным периодом. Участвующие центры должны регулярно предоставлять предоперационные услуги по стратификации риска для несердечных хирургических пациентов с высоким риском. Пилотное испытание возглавит Брюс Биккард. Лидеры сайта были определены как соучастники в этой заявке.

Расчет размера выборки. Для предлагаемого составного исхода мы ожидаем, по крайней мере, 10% частоты событий. В крупном международном многоцентровом исследовании, предполагая снижение относительного риска на 25 % в отношении основного исхода в группе направленной терапии BNP с частотой событий 10 %, мы оценили размер выборки в 2075 пациентов в группе, чтобы обеспечить мощность 80 % (α =0,05).

Для пилотного испытания мы наберем 100 пациентов.

Как это испытание приведет к более масштабному исследованию.

Обзор всей литературы по предоперационной стратификации риска BNP показывает, что интеграция предоперационной BNP в модели стратификации риска достигла 4-го этапа интеграции биомаркера в клиническую практику (клиническая полезность). Это превосходит текущий клинический стандарт Revised Cardiac Risk Index (RCRI) в предоперационной стратификации риска в процессе. Имеются хорошие метаанализы индивидуальных данных пациентов, которые использовались для установления пороговых значений BNP, связанных с неблагоприятными исходами. Это подчеркивает важность (хотя и отсутствие) рандомизированных контролируемых исследований, в которых рассматривается полезность стратификации риска по биомаркерам для улучшения результатов лечения пациентов с помощью направленной на биомаркеры терапии, ведения и мониторинга некардиохирургических пациентов. Пятый этап интеграции биомаркеров в клиническую практику требует демонстрации того, что терапия, направленная на биомаркеры, улучшает клинические исходы. Одно исследование, проведенное среди нехирургической популяции, показало, что более агрессивный режим терапии сердечной недостаточности, основанный на нацеливании на BNP, в целом хорошо переносился пожилыми людьми и был связан со значительно меньшим количеством сердечно-сосудистых событий.

Это пилотное исследование позволит оценить осуществимость такого важного предоперационного хирургического клинического РКИ. Эти данные будут использованы для планирования и проведения крупного многоцентрового РКИ для решения этого вопроса.

Использованная литература.

1. Хлатки М.А. и соавт. Критерии оценки новых маркеров сердечно-сосудистого риска: научное заявление Американской кардиологической ассоциации. Тираж. 2009;119:2408-16.
2. Биккард Б.М., Деверо П.Дж. и Родсет Р.Н. Кардиальные биомаркеры в прогнозировании риска в условиях внесердечной хирургии. Анестезия. 2014;69:484-93.
3. Гаггин Х.К. и др. Исходы сердечной недостаточности и преимущества лечения под контролем NT-proBNP у пожилых людей: результаты проспективного рандомизированного исследования амбулаторной терапии хронической сердечной недостаточности с использованием ProBNP (PROTECT). Ошибка J Card 2012; 18 (8): 626-34.