B-type natriuretisk peptidstyret terapi for at forbedre kliniske resultater for patienter, der gennemgår ikke-hjertekirurgi (BETTER pilot)

Undersøg hypotese og mål. Den primære hypotese i BETTER Surgery Pilot Trial er, at BNP-styret medicinsk behandling forud for ikke-kardial kirurgi vil være forbundet med forbedrede kardiovaskulære resultater sammenlignet med standardbehandling. Formålet med dette pilotforsøg er at teste gennemførligheden af ​​et præoperativt BNP-styret medicinsk terapiforsøg med den hensigt at gå videre til en stor international multicentreret RCT.

Primært resultatmål. En sammensætning af 30 dages dødelighed, ikke-fatalt myokardieinfarkt, ikke-fatalt hjertestop, kongestivt hjertesvigt og re-operation.

Sekundære resultatmål.

Forskel i BNP-niveauer på operationstidspunktet En analyse af resultater som et mål for opnået værdi, dvs. værdien målt umiddelbart før operationen.

Indlæggelsens varighed Indlæggelse på intensivafdeling Tid til operation Genoperation

Prøvedesign. Et prospektivt, multicenter, randomiseret forsøg med BNP-styret terapi for at forbedre kliniske resultater for patienter, der gennemgår ikke-hjertekirurgi.

Inklusionskriterier. Højrisiko elektive præoperative ikke-kardiale kirurgiske patienter, der henvises til en præanæstesisk klinik for præoperativ risikostratificering.

Eksklusionskriterier.

Patient nægter at deltage Hvor den kliniske udtalelse tyder på, at operationen ikke kan udskydes i mindst 3 til 4 uger for at give mulighed for klinisk respons på en ændring i medicinsk behandling Randomisering. Patienter vil først blive randomiseret under ambulatoriebesøget, når der er truffet beslutning om, at operation er nødvendig. Dette vil følge informeret samtykke. Patienter vil blive randomiseret til standardbehandling eller BNP-styret pleje. Efter randomisering vil BNP blive målt hos alle patienter.

1. Standard-of-care arm. Disse patienter vil blive behandlet i henhold til standard præoperative stratificeringsstrategier på de deltagende enheder. Alt personale vil blive blindet over for BNP-resultaterne. Optimering af medicinske behandlinger vil blive tilskyndet.
2. BNP-guidede terapipatienter. Baseret på en individuel patientdata-metaanalyse af ikke-kardiale kirurgiske patienter er tærsklerne forbundet med BNP og MACE kendt.

Baseret på disse BNP-tærskler er følgende anbefalinger fremsat;

Høj risiko: Yderligere medicinsk behandling og/eller optitrering af nuværende behandlinger anbefales kraftigt. Det anbefales kraftigt, at operationen udsættes, indtil BNP falder under højrisikotærsklen, hvis det er muligt, for at tillade behandlingsrespons.

Mellemliggende risiko: Yderligere terapi og/eller optitrering af nuværende terapier anbefales. Det anbefales, at operationen udskydes, hvis det er muligt, for at give mulighed for terapirespons.

Lav risiko: Kirurgi anbefales, så snart andre perioperative overvejelser er blevet behandlet. Ideelt set anbefales operation så tidligt som muligt.

Yderligere besøg kan også planlægges efter investigatorens skøn for yderligere BNP-risikostratificering forud for operationen efter den behandlende læges skøn. Hverken de behandlende læger eller patienten vil blive blindet for BNP-resultatet i den BNP-guidede terapiarm.

BNP-niveauer vil blive gentaget hos alle patienter før planlagt operation. Disse præoperative BNP-resultater vil blive blindet.

Uanset hvilken behandlingsgruppe den ikke-kardiale patient er randomiseret til, anbefales det, at alle disse operationspatienter får statinbehandling i den perioperative periode, og hvis de er på aspirin, at den stoppes 72 timer før operationen og genoptages efter 7 dage. postoperativt. Intraoperativ og postoperativ behandling vil være efter de lokale lægers skøn.

Lægemiddelbehandlinger. Lægemiddelbehandlinger, der anvendes i BETTER-forsøget, vil være i overensstemmelse med praksisretningslinjer for hjertesvigtsbehandling, indtil det sikrer ACE-hæmning, beta-blokade og mineralocorticoid-receptorantagonisme. Optitrering af lægemidler, der vides at reducere dødeligheden forbundet med hjertesvigt og sekundær forebyggelse af myokardieinfarkt, vil blive overvejet. De minimale og maksimale doser, der anbefales i PROTECT-undersøgelsen, er blevet vedtaget til BETTER Surgery Pilot Trial. Optitrering vil kun blive overvejet, hvor optitrering af terapi har været forbundet med forbedret overlevelse i hjertesvigtundersøgelser.

Slutpunktsbeslutning. Alle endepunkter vil blive bedømt af læger, der er blindet for tildeling af behandling.

Fortrydelsesregler. Forsøgspersoner kan til enhver tid frivilligt trække sig fra BETTER Surgery Trial. Imidlertid vil hændelser, som en patient, der har været ude af det, blive analyseret ved afslutningen af ​​forsøget som en funktion af behandlingstildelingen under intention-to-treat-overvejelser.

Etikgodkendelse. Etisk godkendelse vil blive opnået fra hvert universitetscenter. Styrekomitéens medlemmer vil sikre, at der opnås etisk godkendelse fra deres respektive centre før prøvedeltagelse.

Dataindsamling og indsamling. Adgangen til det elektroniske dataindtastningssystem vil være beskyttet af brugernavn og adgangskode. Brugernavn og adgangskode vil blive leveret under registreringsprocessen for individuelle lokale efterforskere. Al elektronisk dataoverførsel mellem deltagende centre og koordineringscentret vil være brugernavn og password beskyttet. Hvert center vil vedligeholde en forsøgsfil, herunder en protokol, log for lokal efterforskers delegation, dokumentation for etisk godkendelse osv. Pseudo-anonymiserede (kodede) data kan også sendes med post til det koordinerende center, hvis det er nødvendigt for at afgøre begivenheden.

Statistisk analyse. Kategoriske variable vil blive beskrevet som proportioner og vil blive sammenlignet med chi-kvadrat eller Fishers eksakte test. Kontinuerlig variabel vil blive beskrevet som middelværdi og standardafvigelse, hvis normalfordelt eller median og interkvartilområde, hvis ikke normalfordelt. Sammenligninger af kontinuerte variabler vil blive udført ved hjælp af envejs ANOVA eller Mann-Whitney test efter behov.

Primært klinisk slutpunkt. Kaplan-Meier kurver vil blive konstrueret til at evaluere tid til første hændelse og sammenlignet ved hjælp af log-rank test. Endelig vil univariable efterfulgt af multivariable analyser identificere uafhængige prædiktorer for resultater, med efterfølgende regressionsanalyse udført for at sammenligne hændelsesrater, justering for forskelle mellem baselinevariabler.

Det forventes, at patienter i den BNP-guidede terapiarm kan ende med flere gentagne besøg sammenlignet med standardbehandlingsarmen i forsøget. For at forstå, om en sådan øget kontakt i sig selv er forbundet med bedre resultater snarere end en sænkning af BNP, vil en kovariatanalyse kontrolleret for samlede besøg versus besøg udløst af BNP-evaluering for yderligere terapeutisk intervention, blive udført for at bestemme den potentielle effekt af øgede besøg på patienten resultater.

Forsøgsledelse. De deltagende centre skal rutinemæssigt levere præoperativ risikostratificeringstjenester til højrisiko ikke-hjertekirurgiske patienter. Pilotforsøget vil blive ledet af Bruce Biccard. Webstedsledere er blevet identificeret som meddeltagere i denne ansøgning.

Beregning af prøvestørrelse. For det foreslåede sammensatte resultat forventer vi mindst en hændelsesrate på 10 %. I et stort internationalt multicenterforsøg, forudsat en relativ risikoreduktion på 25 % i det primære resultat i den BNP-styrede terapigruppe med en hændelsesrate på 10 %, estimerede vi, at en stikprøvestørrelse på 2075 patienter pr. gruppe ville give en effekt på 80 % (α = 0,05).

Til pilotforsøget vil vi rekruttere 100 patienter.

Hvordan dette forsøg vil føre til en større undersøgelse.

En gennemgang af al litteraturen om præoperativ BNP-risikostratificering tyder på, at integration af præoperativ BNP i risikostratificeringsmodeller har nået 4. trin med at integrere en biomarkør i klinisk praksis (klinisk nytte). Dette overgår den nuværende Revised Cardiac Risk Index (RCRI) klinisk standard i præoperativ risikostratificering i processen. Der er gode individuelle patientdata-metaanalyser, som er blevet brugt til at etablere BNP-tærsklerne forbundet med uønskede resultater. Dette understreger vigtigheden (endnu mangel) af randomiserede kontrollerede forsøg, som adresserer nytten af ​​biomarkørrisikostratificering for at forbedre patientresultater gennem biomarkørstyret terapi, styring og overvågning hos ikke-kardiale kirurgiske patienter. Den femte fase af integration af en biomarkør i klinisk praksis kræver demonstration af, at biomarkørstyret terapi forbedrer de kliniske resultater. En enkelt undersøgelse er blevet udført i den ikke-kirurgiske population, som viste, at en mere aggressiv hjertesvigtsbehandling drevet af målretning mod BNP generelt var veltolereret hos ældre og forbundet med signifikant færre kardiovaskulære hændelser.

Dette pilotforsøg vil vurdere gennemførligheden af ​​en så vigtig præoperativ kirurgisk klinisk RCT. Disse data vil blive brugt til at planlægge og gennemføre en stor multicenter RCT for at løse dette spørgsmål.

Referencer.

1. Hlatky MA, et al. Kriterier for evaluering af nye markører for kardiovaskulær risiko: en videnskabelig erklæring fra American Heart Association. Cirkulation. 2009;119:2408-16.
2. Biccard BM, Devereaux PJ og Rodseth RN. Hjertebiomarkører i forudsigelse af risiko i ikke-hjertekirurgiske omgivelser. Anæstesi. 2014;69:484-93.
3. Gaggin HK, et al. Hjertesvigt udfald og fordele ved NT-proBNP-guidet behandling hos ældre: resultater fra den prospektive, randomiserede ProBNP ambulant skræddersyede kronisk hjertesvigt terapi (PROTECT) undersøgelse. J Card Fail 2012;18(8):626-34.