Terapia kierowana peptydem natriuretycznym typu B w celu poprawy wyników klinicznych u pacjentów poddawanych operacjom niekardiochirurgicznym (BETTER pilot)

Hipoteza i cel badania. Podstawowa hipoteza pilotażowego badania BETTER Surgery mówi, że ukierunkowana na BNP terapia medyczna przed operacją niekardiochirurgiczną będzie wiązała się z lepszymi wynikami sercowo-naczyniowymi w porównaniu ze standardową opieką. Celem tej próby pilotażowej jest sprawdzenie wykonalności przedoperacyjnej próby terapii medycznej ukierunkowanej na BNP, z zamiarem następnie przejścia do dużego międzynarodowego, wieloośrodkowego RCT.

Podstawowa miara wyniku. Łączna śmiertelność w ciągu 30 dni, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie krążenia niezakończone zgonem, zastoinowa niewydolność serca i ponowna operacja.

Miary wyników drugorzędnych.

Różnica poziomów BNP w czasie operacji Analiza wyników jako miara osiągniętej wartości, tj. wartości zmierzonej bezpośrednio przed operacją.

Czas pobytu w szpitalu Przyjęcie na oddział intensywnej terapii Czas do operacji Ponowna operacja

Projekt próbny. Prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane badanie terapii kierowanej BNP w celu poprawy wyników klinicznych u pacjentów poddawanych operacjom niekardiochirurgicznym.

Kryteria przyjęcia. Pacjenci wysokiego ryzyka, którzy zostali poddani przedoperacyjnej niekardiologicznej chirurgii planowej, skierowani do poradni anestezjologicznej w celu przedoperacyjnej stratyfikacji ryzyka.

Kryteria wyłączenia.

Odmowa udziału pacjenta Gdy opinia kliniczna sugeruje, że operacji nie można odroczyć o co najmniej 3 do 4 tygodni, aby umożliwić odpowiedź kliniczną na zmianę terapii medycznej Randomizacja. Pacjenci będą randomizowani podczas wizyty ambulatoryjnej dopiero po podjęciu decyzji o konieczności operacji. Nastąpi to po wyrażeniu świadomej zgody. Pacjenci byliby losowo przydzielani do opieki standardowej lub opieki ukierunkowanej na BNP. Po randomizacji BNP będzie mierzone u wszystkich pacjentów.

1. Ramię standardowej opieki. Pacjenci ci będą leczeni zgodnie ze standardowymi przedoperacyjnymi strategiami stratyfikacji w uczestniczących jednostkach. Cały personel będzie zaślepiony na wyniki BNP. Zachęcana będzie optymalizacja terapii medycznych.
2. Pacjenci leczeni pod kontrolą BNP. Na podstawie metaanalizy danych poszczególnych pacjentów, dotyczących pacjentów niekardiochirurgicznych, znane są progi związane z BNP i MACE.

Na podstawie tych progów BNP sformułowano następujące zalecenia;

Wysokie ryzyko: Zdecydowanie zaleca się dodatkową terapię medyczną i/lub zwiększenie dawki obecnie stosowanych terapii. Zdecydowanie zaleca się odroczenie operacji do czasu, gdy BNP spadnie poniżej progu wysokiego ryzyka, jeśli to możliwe, aby umożliwić odpowiedź na leczenie.

Ryzyko pośrednie: zaleca się dodatkową terapię i/lub zwiększenie dawki obecnie stosowanych terapii. Zaleca się, aby w miarę możliwości odroczyć operację, aby umożliwić odpowiedź na leczenie.

Niskie ryzyko: operacja jest zalecana, gdy tylko zostaną uwzględnione wszelkie inne kwestie okołooperacyjne. Idealnie, operacja jest zalecana w najwcześniejszym dogodnym momencie.

Według uznania badacza można również zaplanować dodatkowe wizyty w celu dalszej stratyfikacji ryzyka BNP przed operacją, według uznania lekarza prowadzącego. Ani lekarze prowadzący, ani pacjent nie będą zaślepieni co do wyniku BNP w grupie terapii kierowanej BNP.

Poziomy BNP zostaną powtórzone u wszystkich pacjentów przed planowaną operacją. Te przedoperacyjne wyniki BNP będą zaślepione.

Niezależnie od grupy terapeutycznej, do której losowo przydzielono pacjenta niekardiologicznego, zaleca się, aby wszyscy ci pacjenci poddawani zabiegowi chirurgicznemu otrzymywali statynę w okresie okołooperacyjnym, a jeśli przyjmowali kwas acetylosalicylowy, aby ją przerwać na 72 godziny przed operacją i wznowić po 7 dniach pooperacyjnie. Postępowanie śródoperacyjne i pooperacyjne będzie zależało od lokalnych lekarzy.

Terapie lekowe. Terapie lekowe stosowane w badaniu BETTER będą zgodne z wytycznymi praktycznymi dotyczącymi leczenia niewydolności serca, aż do momentu zapewnienia hamowania ACE, beta-adrenolityki i antagonizmu receptorów mineralokortykoidowych. Rozważone zostanie zwiększenie dawki leków, o których wiadomo, że zmniejszają śmiertelność związaną z niewydolnością serca oraz profilaktykę wtórną zawału mięśnia sercowego. Minimalne i maksymalne dawki zalecane w badaniu PROTECT zostały przyjęte w badaniu pilotażowym BETTER Surgery. Zwiększenie dawki będzie brane pod uwagę tylko wtedy, gdy zwiększenie dawki terapii wiązało się z poprawą przeżycia w badaniach dotyczących niewydolności serca.

Orzeczenie w punkcie końcowym. Wszystkie punkty końcowe będą oceniane przez lekarzy, którzy nie znają przydziału leczenia.

Zasady wypłaty. Uczestnicy mogą w każdej chwili dobrowolnie wycofać się z badania BETTER Surgery. Jednak zdarzenia, których doświadczył każdy wycofany pacjent, zostaną przeanalizowane pod koniec badania jako funkcja przydziału leczenia w ramach rozważań dotyczących zamiaru leczenia.

Zgoda etyczna. Zgoda etyczna zostanie uzyskana z każdego ośrodka uniwersyteckiego. Członkowie komitetu sterującego dopilnują, aby przed wzięciem udziału w badaniu uzyskano zgodę odpowiednich ośrodków w zakresie etyki.

Gromadzenie i zestawianie danych. Dostęp do elektronicznego systemu wprowadzania danych będzie chroniony nazwą użytkownika i hasłem. Nazwa użytkownika i hasło zostaną dostarczone podczas procesu rejestracji dla poszczególnych lokalnych badaczy. Cały elektroniczny transfer danych między ośrodkami uczestniczącymi a ośrodkiem koordynującym będzie chroniony nazwą użytkownika i hasłem. Każdy ośrodek będzie prowadził akta próbne, w tym protokół, dziennik oddelegowania lokalnego badacza, dokumentację zatwierdzenia etycznego itp. Pseudo-anonimizowane (zakodowane) dane mogą być również przesyłane pocztą do ośrodka koordynującego, jeśli jest to konieczne do rozstrzygnięcia wydarzenia.

Analiza statystyczna. Zmienne kategoryczne zostaną opisane jako proporcje i zostaną porównane za pomocą testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera. Zmienna ciągła zostanie opisana jako średnia i odchylenie standardowe, jeśli rozkład normalny lub mediana i rozstęp międzykwartylowy, jeśli rozkład nie jest normalny. Porównania zmiennych ciągłych zostaną przeprowadzone odpowiednio za pomocą jednoczynnikowej analizy ANOVA lub testu Manna-Whitneya.

Pierwotny kliniczny punkt końcowy. Krzywe Kaplana-Meiera zostaną skonstruowane w celu oceny czasu do pierwszego zdarzenia i porównane za pomocą testu log-rank. Wreszcie, analiza jednozmienna, po której następuje analiza wielu zmiennych, pozwoli zidentyfikować niezależne predyktory wyników, a późniejsza analiza regresji zostanie przeprowadzona w celu porównania częstości zdarzeń, z uwzględnieniem różnic między zmiennymi wyjściowymi.

Oczekuje się, że pacjenci w grupie leczonej pod kontrolą BNP mogą mieć więcej ponownych wizyt w porównaniu z ramieniem standardowej opieki w badaniu. Aby zrozumieć, czy taki zwiększony kontakt sam w sobie jest związany z lepszymi wynikami niż obniżeniem BNP, zostanie przeprowadzona analiza współzmiennych kontrolowana dla wszystkich wizyt w porównaniu z wizytami wywołanymi oceną BNP w celu dalszej interwencji terapeutycznej w celu określenia potencjalnego wpływu częstszych wizyt na pacjenta wyniki.

Zarządzanie próbami. Uczestniczące ośrodki muszą rutynowo zapewniać przedoperacyjne usługi stratyfikacji ryzyka dla pacjentów wysokiego ryzyka niekardiochirurgicznych. Próbę pilotażową poprowadzi Bruce Biccard. Liderzy witryn zostali zidentyfikowani jako współuczestnicy w tej aplikacji.

Obliczanie wielkości próbki. Dla proponowanego złożonego wyniku spodziewamy się co najmniej 10% wskaźnika zdarzeń. W dużym międzynarodowym wieloośrodkowym badaniu, zakładając 25% względne zmniejszenie ryzyka pierwotnego wyniku w grupie terapii ukierunkowanej na BNP z częstością zdarzeń wynoszącą 10%, oszacowaliśmy, że wielkość próby 2075 pacjentów na grupę zapewniłaby 80% moc (α =0,05).

Do badania pilotażowego zrekrutujemy 100 pacjentów.

Jak ta próba doprowadzi do większego badania.

Przegląd całej literatury dotyczącej przedoperacyjnej stratyfikacji ryzyka BNP sugeruje, że włączenie przedoperacyjnej BNP do modeli stratyfikacji ryzyka osiągnęło 4. etap integracji biomarkera z praktyką kliniczną (użyteczność kliniczna). To przewyższa obecny standard kliniczny skorygowanego wskaźnika ryzyka sercowego (RCRI) w przedoperacyjnej stratyfikacji ryzyka w procesie. Istnieją dobre metaanalizy danych indywidualnych pacjentów, które zostały wykorzystane do ustalenia progów BNP związanych z niepożądanymi wynikami. Podkreśla to znaczenie (jeszcze brak) randomizowanych badań kontrolowanych, które dotyczą użyteczności stratyfikacji ryzyka biomarkerów w celu poprawy wyników pacjentów poprzez terapię ukierunkowaną na biomarkery, zarządzanie i monitorowanie pacjentów niekardiochirurgicznych. Piąty etap integracji biomarkera z praktyką kliniczną wymaga wykazania, że ​​terapia ukierunkowana na biomarker poprawia wyniki kliniczne. Przeprowadzono pojedyncze badanie w populacji niechirurgicznej, które wykazało, że bardziej agresywny schemat leczenia niewydolności serca oparty na celowaniu w BNP był ogólnie dobrze tolerowany przez osoby starsze i wiązał się ze znacznie mniejszą liczbą incydentów sercowo-naczyniowych.

Ta próba pilotażowa oceni wykonalność tak ważnego przedoperacyjnego chirurgicznego klinicznego RCT. Dane te zostaną wykorzystane do zaplanowania i przeprowadzenia dużego, wieloośrodkowego RCT w celu odpowiedzi na to pytanie.

Bibliografia.

1. Hlatky MA i in. Kryteria oceny nowych markerów ryzyka sercowo-naczyniowego: oświadczenie naukowe American Heart Association. Krążenie. 2009;119:2408-16.
2. Biccard BM, Devereaux PJ i Rodseth RN. Biomarkery sercowe w przewidywaniu ryzyka w warunkach niekardiochirurgicznych. Znieczulenie. 2014;69:484-93.
3. Gaggin HK i in. Wyniki niewydolności serca i korzyści z leczenia pod kontrolą NT-proBNP u osób starszych: wyniki prospektywnego, randomizowanego badania ProBNP dostosowanego do leczenia przewlekłej niewydolności serca (PROTECT). Awaria karty J 2012;18(8):626-34.