Terapia guiada por péptido natriurético tipo B para mejorar los resultados clínicos de los pacientes que se someten a cirugía no cardiaca (BETTER pilot)

Hipótesis y objetivo del estudio. La hipótesis principal del ensayo piloto de cirugía BETTER es que la terapia médica dirigida por BNP antes de la cirugía no cardíaca se asociará con mejores resultados cardiovasculares, en comparación con la atención estándar. El objetivo de este ensayo piloto es probar la viabilidad de un ensayo de terapia médica preoperatoria dirigida por BNP, con la intención de pasar luego a un gran ECA internacional multicéntrico.

Medida de resultado primaria. Un compuesto de mortalidad a los 30 días, infarto de miocardio no fatal, paro cardíaco no fatal, insuficiencia cardíaca congestiva y reoperación.

Medidas de resultado secundarias.

Diferencia en los niveles de BNP en el momento de la cirugía Un análisis de los resultados como una medida del valor logrado, es decir, el valor medido inmediatamente antes de la cirugía.

Duración de la estancia hospitalaria Ingreso a cuidados intensivos Tiempo hasta la cirugía Reintervención

Diseño de prueba. Un ensayo prospectivo, multicéntrico y aleatorizado de la terapia guiada por BNP para mejorar los resultados clínicos de los pacientes que se someten a una cirugía no cardíaca.

Criterios de inclusión. Pacientes quirúrgicos no cardíacos preoperatorios electivos de alto riesgo que son derivados a una clínica preanestésica para la estratificación del riesgo preoperatorio.

Criterio de exclusión.

Negativa del paciente a participar Cuando la opinión clínica sugiere que la cirugía no se puede posponer durante al menos 3 a 4 semanas para permitir la respuesta clínica a un cambio en el tratamiento médico Aleatorización. Los pacientes solo serán aleatorizados durante la visita a la clínica ambulatoria una vez que se haya tomado la decisión de que es necesaria la cirugía. Esto seguirá el consentimiento informado. Los pacientes serían asignados al azar a atención estándar o atención dirigida por BNP. Después de la aleatorización, se medirá el BNP en todos los pacientes.

1. Brazo de atención estándar. Estos pacientes serán manejados según las estrategias estándar de estratificación preoperatoria en las unidades participantes. Todo el personal estará cegado a los resultados de BNP. Se fomentará la optimización de las terapias médicas.
2. Pacientes con terapia guiada por BNP. Con base en un metanálisis de datos de pacientes individuales de pacientes quirúrgicos no cardíacos, se conocen los umbrales asociados con BNP y MACE.

Con base en estos umbrales de BNP, se hacen las siguientes recomendaciones;

Alto riesgo: se recomienda enfáticamente la terapia médica adicional y/o el aumento de la titulación de las terapias actuales. Se recomienda encarecidamente posponer la cirugía hasta que el BNP caiga por debajo del umbral de alto riesgo, si es posible, para permitir la respuesta al tratamiento.

Riesgo intermedio: se recomienda terapia adicional y/o aumento de la dosis de las terapias actuales. Se recomienda aplazar la cirugía si es posible para permitir la respuesta al tratamiento.

Riesgo bajo: se recomienda la cirugía tan pronto como se hayan abordado otras consideraciones perioperatorias. Idealmente, la cirugía se recomienda lo antes posible.

También se pueden programar visitas adicionales a discreción del investigador para una mayor estratificación del riesgo de BNP antes de la cirugía a discreción del médico tratante. Ni los médicos tratantes ni el paciente estarán cegados al resultado de BNP en el grupo de terapia guiada por BNP.

Los niveles de BNP se repetirán en todos los pacientes antes de la cirugía programada. Estos resultados preoperatorios de BNP serán cegados.

Independientemente del grupo de tratamiento al que se haya aleatorizado al paciente no cardiaco, se recomienda que todos estos pacientes quirúrgicos reciban tratamiento con estatinas durante el período perioperatorio y, si toman aspirina, que se suspenda 72 horas antes de la cirugía y se reinstituya a los 7 días. después de la operación El manejo intraoperatorio y postoperatorio quedará a criterio de los médicos locales.

Terapias farmacológicas. Las terapias farmacológicas utilizadas en el ensayo BETTER cumplirán con las pautas de práctica para la terapia de insuficiencia cardíaca, hasta el punto de garantizar la inhibición de la ECA, el bloqueo beta y el antagonismo del receptor de mineralocorticoides. Se considerará el aumento de la titulación de los medicamentos que se sabe que reducen la mortalidad asociada con la insuficiencia cardíaca y la prevención secundaria del infarto de miocardio. Las dosis mínimas y máximas recomendadas en el estudio PROTECT se adoptaron para el ensayo piloto de cirugía BETTER. La titulación ascendente solo se considerará cuando la titulación ascendente de la terapia se haya asociado con una mejor supervivencia en estudios de insuficiencia cardíaca.

Adjudicación de punto final. Todos los criterios de valoración serán adjudicados por médicos cegados a la asignación del tratamiento.

Reglas de retiro. Los sujetos son libres de retirarse voluntariamente del ensayo de cirugía BETTER en cualquier momento. Sin embargo, los eventos experimentados por cualquier paciente retirado se analizarán al final del ensayo en función de la asignación del tratamiento bajo consideraciones de intención de tratar.

Aprobación ética. Se obtendrá la aprobación ética de cada centro universitario. Los miembros del comité directivo se asegurarán de obtener la aprobación ética de sus respectivos centros antes de la participación en el ensayo.

Recopilación y cotejo de datos. El acceso al sistema de entrada electrónica de datos estará protegido por usuario y contraseña. El nombre de usuario y la contraseña se entregarán durante el proceso de registro para los investigadores locales individuales. Todas las transferencias electrónicas de datos entre los centros participantes y el centro coordinador estarán protegidas con nombre de usuario y contraseña. Cada centro mantendrá un archivo de prueba que incluye un protocolo, un registro de la delegación del investigador local, documentación de aprobación ética, etc. Los datos seudoanonimizados (codificados) también pueden enviarse por correo al centro coordinador si es necesario para la adjudicación del evento.

Análisis estadístico. Las variables categóricas se describirán como proporciones y se compararán mediante la prueba de chi-cuadrado o exacta de Fisher. La variable continua se describirá como media y desviación estándar si tiene distribución normal o mediana y rango intercuartílico si no tiene distribución normal. Las comparaciones de variables continuas se realizarán mediante ANOVA unidireccional o prueba de Mann-Whitney, según corresponda.

Punto final clínico primario. Se construirán curvas de Kaplan-Meier para evaluar el tiempo hasta el primer evento y se compararán mediante la prueba de rango logarítmico. Por último, los análisis univariables seguidos de multivariables identificarán predictores independientes de los resultados, con un análisis de regresión posterior realizado para comparar las tasas de eventos, ajustando las diferencias entre las variables de referencia.

Se espera que los pacientes en el brazo de terapia guiada por BNP terminen con más visitas repetidas en comparación con el brazo de atención estándar del ensayo. Para comprender si dicho mayor contacto en sí mismo se asocia con mejores resultados en lugar de una reducción del BNP, se realizará un análisis de covariables controlado por el total de visitas frente a las visitas desencadenadas por la evaluación del BNP para una intervención terapéutica adicional, a fin de determinar el efecto potencial del aumento de las visitas en el paciente. resultados.

Gestión de juicios. Los centros participantes deben proporcionar de forma rutinaria servicios de estratificación de riesgo preoperatorio para pacientes quirúrgicos no cardíacos de alto riesgo. La prueba piloto estará dirigida por Bruce Biccard. Los líderes del sitio han sido identificados como coparticipantes en esta aplicación.

Cálculo del tamaño de la muestra. Para el resultado compuesto propuesto, esperamos al menos una tasa de eventos del 10 %. En un gran ensayo multicéntrico internacional, asumiendo una reducción del riesgo relativo del 25 % en el resultado primario en el grupo de terapia dirigida por BNP con una tasa de eventos del 10 %, estimamos que un tamaño de muestra de 2075 pacientes por grupo proporcionaría un poder estadístico del 80 % (α =0,05).

Para la prueba piloto reclutaremos 100 pacientes.

Cómo este ensayo conducirá a un estudio más amplio.

Una revisión de toda la literatura sobre la estratificación del riesgo de BNP preoperatorio sugiere que la integración del BNP preoperatorio en los modelos de estratificación de riesgo ha alcanzado la cuarta etapa de integración de un biomarcador en la práctica clínica (utilidad clínica). Esto supera el estándar clínico actual del índice de riesgo cardíaco revisado (RCRI) en la estratificación del riesgo preoperatorio en el proceso. Hay buenos metanálisis de datos de pacientes individuales que se han utilizado para establecer los umbrales de BNP asociados con resultados adversos. Esto enfatiza la importancia (aunque falta) de ensayos controlados aleatorios que aborden la utilidad de la estratificación del riesgo de biomarcadores para mejorar los resultados de los pacientes a través de la terapia, el manejo y la monitorización dirigidos por biomarcadores en pacientes quirúrgicos no cardíacos. La quinta etapa de integración de un biomarcador en la práctica clínica exige la demostración de que la terapia dirigida por biomarcadores mejora los resultados clínicos. Se realizó un único estudio en la población no quirúrgica, que mostró que un régimen de terapia de insuficiencia cardíaca más agresivo impulsado por el BNP generalmente fue bien tolerado en los ancianos y se asoció con significativamente menos eventos cardiovasculares.

Este ensayo piloto evaluará la viabilidad de un ECA clínico quirúrgico preoperatorio tan importante. Estos datos se utilizarán para planificar y realizar un ECA grande y multicéntrico para abordar esta pregunta.

Referencias.

1. Hlatky MA, et al. Criterios para la evaluación de nuevos marcadores de riesgo cardiovascular: una declaración científica de la American Heart Association. Circulación. 2009;119:2408-16.
2. Biccard BM, Devereaux PJ y Rodseth RN. Biomarcadores cardíacos en la predicción de riesgo en el ámbito de la cirugía no cardíaca. Anestesia. 2014;69:484-93.
3. Gaggin HK, et al. Resultados de la insuficiencia cardíaca y beneficios del tratamiento guiado por NT-proBNP en ancianos: resultados del estudio prospectivo, aleatorizado y aleatorizado de tratamiento de insuficiencia cardíaca crónica adaptado para pacientes ambulatorios con ProBNP (PROTECT). Tarjeta J fallada 2012;18(8):626-34.