Léčba natriuretickým peptidem typu B ke zlepšení klinických výsledků u pacientů podstupujících nekardiální chirurgii (BETTER pilot)

Studium hypotézy a cíle. Primární hypotéza BETTER Surgery Pilot Trial je, že léčebná terapie řízená BNP před nekardiální operací bude spojena se zlepšenými kardiovaskulárními výsledky ve srovnání se standardní péčí. Cílem této pilotní studie je otestovat proveditelnost předoperační studie léčebné terapie zaměřené na BNP se záměrem poté přejít na velkou mezinárodní multicentrickou RCT.

Primární měřítko výsledku. Složený z 30denní mortality, nefatálního infarktu myokardu, nefatální srdeční zástavy, městnavého srdečního selhání a reoperace.

Míry sekundárních výsledků.

Rozdíl v hladinách BNP v době operace Analýza výsledků jako míra dosažené hodnoty, tj. hodnoty naměřené bezprostředně před operací.

Délka pobytu v nemocnici Přijetí do intenzivní péče Doba do operace Reoperace

Zkušební provedení. Prospektivní, multicentrická, randomizovaná studie BNP řízené terapie ke zlepšení klinických výsledků u pacientů podstupujících nekardiální operaci.

Kritéria pro zařazení. Vysoce rizikoví elektivní předoperační nekardiochirurgickí pacienti, kteří jsou odesíláni na preanestetickou kliniku k předoperační stratifikaci rizika.

Kritéria vyloučení.

Odmítnutí účasti pacienta Pokud klinický názor naznačuje, že operaci nelze odložit alespoň o 3 až 4 týdny, aby byla umožněna klinická odpověď na změnu léčebné terapie Randomizace. Pacienti budou randomizováni během návštěvy ambulantní kliniky až poté, co bylo přijato rozhodnutí, že je nutný chirurgický zákrok. To bude následovat po informovaném souhlasu. Pacienti by byli randomizováni do standardní péče nebo péče řízené BNP. Po randomizaci bude BNP měřen u všech pacientů.

1. Rameno standardní péče. Tito pacienti budou léčeni podle standardních předoperačních stratifikačních strategií na zúčastněných jednotkách. Veškerý personál bude slepý k výsledkům BNP. Bude podporována optimalizace léčebných terapií.
2. Pacienti s řízenou terapií BNP. Na základě individuální metaanalýzy údajů o pacientech u nekardiálních chirurgických pacientů jsou známy prahové hodnoty spojené s BNP a MACE.

Na základě těchto prahových hodnot BNP jsou učiněna následující doporučení;

Vysoké riziko: Důrazně se doporučuje dodatečná lékařská terapie a/nebo uptitrace současných terapií. Je-li to možné, důrazně se doporučuje odložit operaci, dokud BNP neklesne pod práh vysokého rizika, aby byla umožněna odpověď na léčbu.

Střední riziko: Doporučuje se další terapie a/nebo titrování stávajících terapií. Pokud je to možné, doporučuje se odložit operaci, aby byla umožněna odpověď na léčbu.

Nízké riziko: Chirurgický zákrok se doporučuje, jakmile budou vyřešeny jakékoli další perioperační úvahy. V ideálním případě je chirurgický zákrok doporučen co nejdříve.

Další návštěvy mohou být také naplánovány podle uvážení zkoušejícího pro další stratifikaci rizika BNP před operací podle uvážení ošetřujícího lékaře. Ani ošetřující lékaři, ani pacient nebudou zaslepeni výsledkem BNP v rameni s BNP řízenou terapií.

Hladiny BNP se budou opakovat u všech pacientů před plánovanou operací. Tyto předoperační výsledky BNP budou zaslepené.

Bez ohledu na léčebnou skupinu, do které byl nekardiální pacient randomizován, se doporučuje, aby všichni tito chirurgickí pacienti dostávali statinovou terapii během perioperačního období, a pokud užívají aspirin, aby byla ukončena 72 hodin před operací a znovu zahájena po 7 dnech pooperačně. Intraoperační a pooperační management bude na uvážení místních lékařů.

Drogové terapie. Lékové terapie použité ve studii BETTER budou v souladu s praktickými pokyny pro terapii srdečního selhání až do bodu zajištění ACE-inhibice, beta-blokády a antagonismu mineralokortikoidních receptorů. Bude zvážena titrace léků, o kterých je známo, že snižují mortalitu spojenou se srdečním selháním, a sekundární prevence infarktu myokardu. Minimální a maximální dávky doporučované ve studii PROTECT byly přijaty pro pilotní zkoušku BETTER Surgery. Zvýšení titrace bude zvažováno pouze tam, kde bylo zvýšení dávky ve studiích srdečního selhání spojeno se zlepšením přežití.

Hodnocení koncového bodu. Všechny koncové body budou posouzeny lékaři zaslepenými k přidělování léčby.

Pravidla pro výběr. Subjekty mohou kdykoli dobrovolně odstoupit z BETTER Surgery Trial. Nicméně události, které prodělal kterýkoli vyřazený pacient, budou analyzovány na konci studie jako funkce alokace léčby podle záměru léčby.

Etické schválení. Etické schválení bude získáno od každého univerzitního centra. Členové řídícího výboru zajistí, že před účastí na zkoušce bude od jejich příslušných center získán etický souhlas.

Sběr a porovnávání dat. Přístup do systému elektronické zadávání dat bude chráněn uživatelským jménem a heslem. Uživatelské jméno a heslo bude jednotlivým místním vyšetřovatelům sděleno při registraci. Veškerý elektronický přenos dat mezi zúčastněnými centry a koordinačním centrem bude chráněn uživatelským jménem a heslem. Každé centrum bude uchovávat zkušební soubor obsahující protokol, protokol delegování místního zkoušejícího, dokumentaci etického schválení atd. Pseudoanonymizovaná (kódovaná) data mohou být také zaslána poštou do koordinačního centra, pokud je to nutné pro posouzení události.

Statistická analýza. Kategorické proměnné budou popsány jako proporce a budou porovnány pomocí chí-kvadrát nebo Fisherova exaktního testu. Spojitá proměnná bude popsána jako průměr a směrodatná odchylka, pokud není normálně rozdělena, nebo medián a mezikvartilové rozmezí, pokud není normálně rozdělena. Porovnání spojitých proměnných bude provedeno pomocí jednosměrné ANOVA nebo Mann-Whitneyho testu podle potřeby.

Primární klinický koncový bod. Kaplan-Meierovy křivky budou zkonstruovány pro vyhodnocení času do první události a porovnány pomocí log-rank testu. A konečně, univariabilní následovaná multivariabilními analýzami identifikuje nezávislé prediktory výsledků, s následnou regresní analýzou provedenou za účelem srovnání četnosti událostí, upravujících rozdíly mezi základními proměnnými.

Očekává se, že pacienti v rameni s BNP řízenou terapií mohou skončit s více opakovanými návštěvami ve srovnání s ramenem standardní péče ve studii. Abychom pochopili, zda je takový zvýšený kontakt sám o sobě spojen s lepšími výsledky než se snížením BNP, bude provedena kovariátní analýza kontrolovaná pro celkový počet návštěv oproti návštěvám vyvolaným hodnocením BNP pro další terapeutickou intervenci, aby se určil potenciální účinek zvýšených návštěv na pacienta. výsledky.

Řízení zkoušek. Zúčastněná centra musí rutinně poskytovat předoperační služby stratifikace rizika pro vysoce rizikové nekardiální chirurgické pacienty. Pilotní pokus povede Bruce Biccard. Vedoucí místa byli identifikováni jako spoluúčastníci této aplikace.

Výpočet velikosti vzorku. Pro navrhovaný složený výsledek očekáváme alespoň 10% míru událostí. Ve velké mezinárodní multicentrické studii, za předpokladu 25% snížení relativního rizika v primárním výsledku ve skupině s terapií řízenou BNP s četností příhod 10 %, jsme odhadli, že velikost vzorku 2075 pacientů na skupinu poskytne 80% sílu (α =0,05).

Pro pilotní studii přijmeme 100 pacientů.

Jak tato zkouška povede k rozsáhlejší studii.

Přehled veškeré literatury o předoperační stratifikaci rizika BNP naznačuje, že integrace předoperačního BNP do modelů stratifikace rizika dosáhla 4. fáze integrace biomarkeru do klinické praxe (klinická užitečnost). To předčí současný klinický standard revidovaného indexu srdečního rizika (RCRI) v předoperační stratifikaci rizika v procesu. Existují dobré metaanalýzy údajů o jednotlivých pacientech, které byly použity ke stanovení prahových hodnot BNP spojených s nepříznivými výsledky. To zdůrazňuje důležitost (a přesto nedostatek) randomizovaných kontrolovaných studií, které se zabývají užitečností stratifikace rizika biomarkerů ke zlepšení výsledků pacientů prostřednictvím terapie, řízení a monitorování u pacientů po nekardiální chirurgii. Pátá fáze integrace biomarkeru do klinické praxe vyžaduje prokázání, že terapie zaměřená na biomarkery zlepšuje klinické výsledky. Jedna studie byla provedena na populaci bez chirurgického zákroku, která ukázala, že agresivnější režim léčby srdečního selhání řízený cílením na BNP byl obecně dobře tolerován u starších osob a byl spojen s významně menším počtem kardiovaskulárních příhod.

Tato pilotní studie posoudí proveditelnost takové důležité předoperační chirurgické klinické RCT. Tato data budou použita k plánování a provádění velké, multicentrické RCT k řešení této otázky.

Reference.

1. Hlatký MA, et al. Kritéria pro hodnocení nových markerů kardiovaskulárního rizika: vědecké prohlášení od American Heart Association. Oběh. 2009;119:2408-16.
2. Biccard BM, Devereaux PJ a Rodseth RN. Srdeční biomarkery v predikci rizika v nekardiochirurgickém prostředí. Anestézie. 2014;69:484-93.
3. Gaggin HK a kol. Výsledky a přínosy léčby NT-proBNP u starších osob v oblasti srdečního selhání: výsledky z prospektivní, randomizované ambulantní ambulantní léčby chronického srdečního selhání (PROTECT) zaměřené na ProBNP. J Card Fail 2012;18(8):626-34.