再発または難治性のコア結合因子急性骨髄性白血病に対するダサチニブと化学療法の併用
再発性または難治性コア結合因子急性骨髄性白血病に対するダサチニブと化学療法の併用：第I相試験（AflacLL1401）
調査の概要
詳細な説明
この第 I 相試験は、急性骨髄性白血病 (AML) が再発 (再発) したか、標準治療に抵抗性 (難治性) になった小児および青年を対象としています。 研究者は、ダサチニブと呼ばれる薬剤が、AML の再発または抵抗性 AML 患者の治療において標準的な化学療法と併用した場合に安全かどうかを知りたがっています。 彼らの白血病には、コア結合因子と呼ばれる特定の遺伝子変異があります。
このタイプの白血病では、c-KIT と呼ばれる癌促進タンパク質が増加しています。 ダサチニブは、実験室での実験でこのタンパク質を標的にすることができます。 研究室やその他の研究では、ダサチニブが急性骨髄性白血病細胞の増殖を防ぎ、白血病細胞の破壊につながる可能性があることが示唆されています。
この研究の主な目的は、ダサチニブの安全な投与量を見つけ、ダサチニブが小児および青年に標準的な化学療法と組み合わせて投与された場合のダサチニブの副作用を明らかにすることです. 現在、同様の研究が成人患者で行われています。 ダサチニブは、単独でも標準的な化学療法との併用でも、他のタイプの白血病の治療において安全で効果的であることが証明されています。 ただし、小児への使用は FDA の承認を受けていません。
3〜6人の参加者が薬の開始用量を受け取ります。 副作用がそれほど深刻でない場合、参加者の次のグループは、より高い用量レベルで治験薬を服用します. 治験薬の最大2つの用量レベルがテストされます。 ダサチニブは、各 42 日サイクルの 6 ～ 29 日目に 1 日 1 回経口投与されます。 参加者は、この研究で 2 つのサイクルを受ける場合があります。
ダサチニブに加えて、参加者はフルダラビン、シタラビン、イダルビシンによる静脈内 (IV) 化学療法、および髄液内化学療法 (髄腔内または IT 化学療法) を受けます。 髄腔内化学療法では、各サイクルの開始時にシタラビンが含まれます。 これらの薬は、標準的な AML 治療の一部です。 研究登録時に被験者の脊髄液に白血病細胞がある場合 (CNS 白血病)、各サイクル中にシタラビン、メトトレキサート、およびヒドロコルチゾン (IT トリプル) による追加の髄腔内化学療法を受けることができます。
必要な研究試験には、サイクル 1 中の薬物動態 (PK) および薬力学 (PD) 採血 (毎回小さじ 1 杯程度) が含まれます。 オプションの研究検査には、遺伝子検査用の追加の骨髄（毎回小さじ 1 杯）と、がんに関する将来の研究用の骨髄の保存（小さじ 1 杯）が含まれます。
この調査の主な目的は次のとおりです。
- 再発または難治性のコア結合因子急性骨髄性白血病 (CBF AML) の小児において、ダサチニブとイダルビシン、フルダラビン、およびシタラビンで構成される再導入化学療法 (Ida - FLU/Ara) の併用の安全性を評価する
- 再発または難治性CBF AMLの小児患者におけるこの組み合わせの毒性プロファイルを特徴付ける
この調査の副次的な目的は次のとおりです。
- 第I相試験の文脈で併用化学療法に対する奏効率を推定すること、初回以上の再発または導入化学療法に抵抗性のAMLの小児
- c-KIT エクソン 8 および 17 の遺伝子型を決定し、応答率と相関させる
- 研究開始時および治療のコース1終了時の骨髄芽球のc-KIT発現を特徴付け、治療への反応との相関関係を説明する
探索的目的は次のとおりです。
- 患者由来血漿による細胞株における c-KIT 標的、Stat3 の薬力学的調節を記述的に調査する
- -c-KITを含むAML関連遺伝子の変異の有病率を説明し、無増悪生存期間と記述的に相関させるために、研究登録時に骨髄サンプルでRNAシーケンスを実行する
- 将来の生物学研究のために、研究開始時および治療終了時に生物学的標本を収集する
研究の種類
段階
- フェーズ 1
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -組織学的に確認された再発または難治性の急性骨髄性白血病（AML）であり、次の基準を満たしています。難治性疾患は、1回以上の再発後に寛解に至らなかったAML、または最初の診断から2回以上の導入試行後に寛解に至らなかったAMLとして定義されます
- 骨髄の形態学的に ≥ 5% の芽球、または骨髄の少なくとも 0.1% の白血病性芽球の分子的証拠
- CLIA承認の細胞遺伝学研究所による初期診断からのt(8;21)またはinv(16)の決定的な証拠
- CNSまたは髄外疾患の他の部位。 プロトコル療法中は頭蓋照射は許可されません
- -16歳以下の患者のランスキー≧50; 16歳以上の患者ではカルノフスキー≧50
- -この研究に参加する前に、以前のすべての化学療法、免疫療法、または放射線療法の急性毒性効果から完全に回復している
- 十分な腎機能と肝機能がある
- -心エコー図で27％以上の短縮率、または放射性核種血管造影図（MUGA）で50％以上の駆出率
- -安静時の呼吸困難、運動不耐症の証拠があってはならず、海面で> 94％のパルスオキシメトリーを持っている必要があります
- 発作性疾患の患者は、少なくとも14日間安定した用量の抗けいれん薬で十分に管理されている場合、登録することができます
- -出産の可能性のある女性参加者は、登録前の24時間以内に尿または血清妊娠検査が陰性であることが確認されている必要があります
- 乳児を連れた女性参加者は、この研究中に乳児に母乳を与えないことに同意する必要があります
- -出産の可能性のある男性と女性の参加者は、研究中および研究治療後最低6か月間、研究者によって承認された効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります
除外基準:
- -研究で使用される薬物のいずれかに対する既知のアレルギー
- 全身性真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症で、適切な抗生物質またはその他の治療にもかかわらず、感染症に関連する進行中の兆候/症状が改善されない
- -6か月以内の心筋梗塞または心室性頻脈性不整脈、フリデリシア補正による480ミリ秒を超えるQTcの延長、2度または3度の心臓ブロックなどの主要な伝導異常を含む、臨床的に重要な心血管疾患心臓ペースメーカーが存在しない限り、ブロックまたは症候性バンドルブランチブロック
- -研究期間中に非プロトコル化学療法、放射線療法、または免疫療法を投与する予定
- 赤血球または血小板輸血に抵抗性
- 抗凝固療法を受けている
- アスピリンやクロピドグレルなど、血小板機能を阻害する薬を投与する必要がある
- エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ケトコナゾール、アジスロマイシン、イトラコナゾール、グレープフルーツジュースまたはセントジョーンズワート
- -患者の安全またはプロトコルの遵守を損なう重大な併発疾患、病気、精神障害または社会的問題 治療または手順、同意、研究への参加、フォローアップ、または研究結果の解釈を妨害する
- ダウン症およびDNA脆弱性症候群（ファンコニー貧血、ブルーム症候群など）の個人
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：用量レベル 1
研究参加者 #1 ～ #6 は、最大 2 コースの標準治療に加えて、用量レベル 1 のダサチニブ (60/mg/m2/日) を受けます。 各治療コースは29日間です。 治療コース1は以下で構成されています：
標準疾患以上の反応を達成した参加者は、ダサチニブとフルダラビンおよびシタラビンのみからなるコース2の対象となります。 |
登録時に患者に割り当てられた用量レベル (60、80、または 100mg/m2/日) に基づいて、1 日 1 回のスケジュールで経口投与されます。
患者は、ダサチニブを約 24 時間ごとに服用する限り、服用時間を調整することができます。
他の名前：
30mg/m2/回、30分かけて点滴静注、1日1回、1～5日目、計5回 体重が 12Kg 未満の参加者の場合、フルダラビンの投与量は次のように補正されます: [体重 (Kg) x 投与量 (m2 あたり)] を 30 で割った値
他の名前：
2000 mg/m2/用量を、フルダラビン開始の 4 時間後に開始し、1 ～ 3 時間かけて 1 日 1 回、1 ～ 5 日目に、合計 5 回点滴静注 体重が 12Kg 未満の参加者の場合、シタラビンの投与量は次のように補正されます: [体重 (Kg) x 投与量 (m2 あたり)] を 30 で割った値
他の名前：
8mg/m2/回 15 分以上の静脈内注入、1 日 1 回、3 日目から 5 日目、合計 3 回の投与 体重が 12Kg 未満の参加者の場合、イダルビシンの投与量は次のように補正されます: [体重 (Kg) x 投与量 (m2 あたり)] を 30 で割った値
他の名前：
コース 1 および 2 の 1 日目にすべての参加者に髄腔内投与。参加者が研究登録の 7 日以内に IT 療法を受けた場合は、コース 1 の 1 日目を省略します。 髄腔内化学療法は、コース 1 の疾患評価 (脊髄液および骨髄穿刺) の終了時に行うことができ、7 日ごとに繰り返すことができ、施設の好みに応じて骨髄評価を行うことができます。 年齢によって定義されるシタラビン用量:
参加者は、担当医の臨床的判断に基づいて脳脊髄液 (CSF) に持続的な芽球が存在する場合、髄腔内トリプル セラピー (ITT) を受けることがあります。
他の名前：
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実験的：線量レベル 2
試験参加者 #7 ～ #12 は、用量レベル 1 を受けた参加者が耐え難い副作用を経験しなかった場合、標準治療 (最大 2 コース) に加えて用量レベル 2 のダサチニブ (80/mg/m2/日) を受け取ります。 各治療コースは29日間です。 治療コース1は以下で構成されています：
標準疾患以上の反応を達成した参加者は、ダサチニブとフルダラビンおよびシタラビンのみからなるコース2の対象となります。 |
登録時に患者に割り当てられた用量レベル (60、80、または 100mg/m2/日) に基づいて、1 日 1 回のスケジュールで経口投与されます。
患者は、ダサチニブを約 24 時間ごとに服用する限り、服用時間を調整することができます。
他の名前：
30mg/m2/回、30分かけて点滴静注、1日1回、1～5日目、計5回 体重が 12Kg 未満の参加者の場合、フルダラビンの投与量は次のように補正されます: [体重 (Kg) x 投与量 (m2 あたり)] を 30 で割った値
他の名前：
2000 mg/m2/用量を、フルダラビン開始の 4 時間後に開始し、1 ～ 3 時間かけて 1 日 1 回、1 ～ 5 日目に、合計 5 回点滴静注 体重が 12Kg 未満の参加者の場合、シタラビンの投与量は次のように補正されます: [体重 (Kg) x 投与量 (m2 あたり)] を 30 で割った値
他の名前：
8mg/m2/回 15 分以上の静脈内注入、1 日 1 回、3 日目から 5 日目、合計 3 回の投与 体重が 12Kg 未満の参加者の場合、イダルビシンの投与量は次のように補正されます: [体重 (Kg) x 投与量 (m2 あたり)] を 30 で割った値
他の名前：
コース 1 および 2 の 1 日目にすべての参加者に髄腔内投与。参加者が研究登録の 7 日以内に IT 療法を受けた場合は、コース 1 の 1 日目を省略します。 髄腔内化学療法は、コース 1 の疾患評価 (脊髄液および骨髄穿刺) の終了時に行うことができ、7 日ごとに繰り返すことができ、施設の好みに応じて骨髄評価を行うことができます。 年齢によって定義されるシタラビン用量:
参加者は、担当医の臨床的判断に基づいて脳脊髄液 (CSF) に持続的な芽球が存在する場合、髄腔内トリプル セラピー (ITT) を受けることがあります。
他の名前：
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実験的：線量レベル 3
研究参加者 # 13 - # 18 は、用量レベル 2 を受けた参加者が耐え難い副作用を経験しなかった場合、標準治療 (最大 2 コース) に加えて用量レベル 3 のダサチニブ (100/mg/m2/日) を受ける。 各治療コースは29日間です。 治療コース1は以下で構成されています：
標準疾患以上の反応を達成した参加者は、ダサチニブとフルダラビンおよびシタラビンのみからなるコース2の対象となります。 |
登録時に患者に割り当てられた用量レベル (60、80、または 100mg/m2/日) に基づいて、1 日 1 回のスケジュールで経口投与されます。
患者は、ダサチニブを約 24 時間ごとに服用する限り、服用時間を調整することができます。
他の名前：
30mg/m2/回、30分かけて点滴静注、1日1回、1～5日目、計5回 体重が 12Kg 未満の参加者の場合、フルダラビンの投与量は次のように補正されます: [体重 (Kg) x 投与量 (m2 あたり)] を 30 で割った値
他の名前：
2000 mg/m2/用量を、フルダラビン開始の 4 時間後に開始し、1 ～ 3 時間かけて 1 日 1 回、1 ～ 5 日目に、合計 5 回点滴静注 体重が 12Kg 未満の参加者の場合、シタラビンの投与量は次のように補正されます: [体重 (Kg) x 投与量 (m2 あたり)] を 30 で割った値
他の名前：
8mg/m2/回 15 分以上の静脈内注入、1 日 1 回、3 日目から 5 日目、合計 3 回の投与 体重が 12Kg 未満の参加者の場合、イダルビシンの投与量は次のように補正されます: [体重 (Kg) x 投与量 (m2 あたり)] を 30 で割った値
他の名前：
コース 1 および 2 の 1 日目にすべての参加者に髄腔内投与。参加者が研究登録の 7 日以内に IT 療法を受けた場合は、コース 1 の 1 日目を省略します。 髄腔内化学療法は、コース 1 の疾患評価 (脊髄液および骨髄穿刺) の終了時に行うことができ、7 日ごとに繰り返すことができ、施設の好みに応じて骨髄評価を行うことができます。 年齢によって定義されるシタラビン用量:
参加者は、担当医の臨床的判断に基づいて脳脊髄液 (CSF) に持続的な芽球が存在する場合、髄腔内トリプル セラピー (ITT) を受けることがあります。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象の数によって評価されたダサチニブの安全性
時間枠：留学期間（最長161日）
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ダサチニブの安全性を評価するために、研究期間中の有害事象の数が収集されます。
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留学期間（最長161日）
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用量制限毒性（DLT）の数
時間枠：コース 1 の期間 (最大 42 日間)
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グレード 3 以上の非血液学的有害事象が 48 時間以上持続し、グレード 2 以下、グレード 2 の胸水が 1 週間以上持続する、回復しないことによって定義される用量制限毒性 (DLT) の数絶対好中球数 (ANC) が 500/μL を超え、血小板数が 50,000/μL を超えます。
用量レベルの毒性は、最初のコースでのみ評価されます。
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コース 1 の期間 (最大 42 日間)
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最大耐量 (MTD)
時間枠：留学期間（最長161日）
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MTD は、6 人の患者のうち 1 人以下が用量制限毒性 (DLT) を経験する最高用量になります。
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留学期間（最長161日）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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-骨髄穿刺/生検によって評価された寛解状態
時間枠：29日目から43日目まで
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29日目から43日目までの寛解状態を評価するために、骨髄吸引/生検が1回行われます。
骨髄吸引/生検の正確な時点は、血球数の回復 (500 を超える絶対好中球数) に依存します。
43 日目は、寛解状態を評価する必要がある最後の日です。
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29日目から43日目まで
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Stat3のリン酸化によって評価されたc-KIT発現に対するダサチニブの効果
時間枠：ベースライン、コース終了 1 (最大 49 日間)
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C-KIT 発現に対するダサチニブの効果は、患者の血漿で処理されたコア結合因子急性骨髄性白血病 (CBF AML) 細胞株における Stat3 のリン酸化によって測定されます。
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ベースライン、コース終了 1 (最大 49 日間)
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Melinda Pauly, MD、Emory University
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- IRB00078620
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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