Dasatinib in combinazione con chemioterapia per la leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria al Core Binding Factor
Dasatinib in combinazione con chemioterapia per la leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria al Core Binding Factor: uno studio di fase I (AflacLL1401)
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Questo studio di Fase I è rivolto a bambini e adolescenti affetti da leucemia mieloide acuta (AML) che è tornata (recidivante) o è diventata resistente (refrattaria) alle terapie standard. I ricercatori vogliono sapere se un farmaco chiamato dasatinib è sicuro se usato insieme alla chemioterapia standard nel trattamento di pazienti con recidiva o con LMA resistente. La loro leucemia ha una particolare mutazione genetica, chiamata core-binding factor.
Questo tipo di leucemia ha un aumento di una proteina che promuove il cancro chiamata c-KIT. Dasatinib può bersagliare questa proteina in esperimenti di laboratorio. Studi di laboratorio e altri studi suggeriscono che dasatinib può impedire la crescita delle cellule della leucemia mieloide acuta e può portare alla distruzione delle cellule della leucemia.
L'obiettivo principale di questo studio è trovare una dose sicura di dasatinib e scoprire gli effetti collaterali di dasatinib quando viene somministrato in combinazione con la chemioterapia standard a bambini e adolescenti. Studi simili sono attualmente in corso su pazienti adulti. Dasatinib si è dimostrato sicuro ed efficace nel trattamento di altri tipi di leucemia, sia da solo che in combinazione con la chemioterapia standard. Tuttavia, non è approvato dalla FDA per l'uso nei bambini.
Da tre a sei partecipanti riceveranno la dose iniziale del farmaco. Se gli effetti collaterali non sono troppo gravi, il prossimo gruppo di partecipanti assumerà il farmaco in studio a un livello di dose più elevato. Saranno testati fino a due livelli di dose del farmaco in studio. Dasatinib viene somministrato per via orale una volta al giorno nei giorni da 6 a 29 di ogni ciclo di 42 giorni. I partecipanti possono ricevere due cicli in questo studio.
Oltre a dasatinib, i partecipanti ricevono la chemioterapia per via endovenosa (IV) con fludarabina, citarabina, idarubicina, nonché nel liquido spinale (chemioterapia intratecale o IT). La chemioterapia intratecale include la citarabina all'inizio di ogni ciclo. Questi farmaci fanno parte del trattamento AML standard. Se al momento dell'ingresso nello studio un soggetto ha cellule leucemiche nel liquido spinale (leucemia del sistema nervoso centrale), può ricevere un'ulteriore chemioterapia intratecale con citarabina, metotrexato e idrocortisone (tripli IT) durante ogni ciclo.
I test di ricerca richiesti includono prelievi di sangue di farmacocinetica (PK) e farmacodinamica (PD) (circa 1 cucchiaino ogni volta) durante il ciclo 1. I test di ricerca opzionali includono midollo extra (circa 1 cucchiaino ogni volta) per test genetici e deposito di midollo (1 cucchiaino) per studi futuri sul cancro.
Gli obiettivi primari di questo studio sono:
- Valutare la sicurezza della combinazione di dasatinib con la chemioterapia di reinduzione composta da idarubicina, fludarabina e citarabina (Ida - FLU/Ara) nei bambini con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria al fattore legante il core (CBF AML)
- Per caratterizzare il profilo di tossicità di questa combinazione in pazienti pediatrici con LMA CBF recidivante o refrattaria
Gli obiettivi secondari di questo studio sono:
- Stimare i tassi di risposta alla chemioterapia di combinazione nel contesto di uno studio di fase I, nei bambini con AML in prima o maggiore recidiva o refrattari alla chemioterapia di induzione
- Determinare il genotipo degli esoni 8 e 17 di c-KIT e correlarlo con il tasso di risposta
- Caratterizzare l'espressione di c-KIT dei blasti del midollo osseo all'inizio dello studio e alla fine del corso 1 della terapia e descrivere qualsiasi correlazione con la risposta alla terapia
Gli obiettivi esplorativi sono:
- Studiare in modo descrittivo la modulazione farmacodinamica del target c-KIT, Stat3, in una linea cellulare mediante plasma derivato dal paziente
- Eseguire il sequenziamento dell'RNA su campioni di midollo osseo all'ingresso nello studio al fine di descrivere la prevalenza di mutazioni nei geni associati all'AML, incluso c-KIT, e correlare in modo descrittivo con la sopravvivenza libera da progressione
- Raccogliere campioni biologici all'inizio dello studio e al completamento della terapia per futuri studi di biologia
Tipo di studio
Fase
- Fase 1
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Leucemia mieloide acuta (LMA) recidivante o refrattaria confermata istologicamente e soddisfano i seguenti criteri: La malattia recidivante è definita come LMA nella prima o più recidiva midollare; La malattia refrattaria è definita come LMA che non è andata in remissione dopo la prima o più recidiva, O LMA che non è andata in remissione dopo due o più tentativi di induzione dalla diagnosi originale
- ≥ 5% di blasti per morfologia nel midollo osseo o evidenza molecolare di almeno lo 0,1% di blasti leucemici nel midollo osseo
- Evidenza definitiva di t(8;21) o inv(16) da parte di un laboratorio di citogenetica approvato CLIA dalla diagnosi iniziale
- SNC o altre sedi di malattia extramidollare. Durante la terapia del protocollo non è consentita l'irradiazione cranica
- Lansky ≥ 50 per pazienti ≤ 16 anni; Karnofsky ≥ 50 per pazienti > 16 anni
- Si sono completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio
- Avere adeguate funzioni renali ed epatiche
- Una frazione di accorciamento maggiore o uguale al 27% dall'ecocardiogramma, OPPURE frazione di eiezione maggiore o uguale al 50% dall'angiogramma radionuclide (MUGA)
- Non deve avere alcuna evidenza di dispnea a riposo, intolleranza all'esercizio e deve avere una pulsossimetria > 94% a livello del mare
- I pazienti con disturbo convulsivo possono essere arruolati se ben controllati con anticonvulsivanti a una dose stabile da almeno 14 giorni
- Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo confermato entro 24 ore prima dell'arruolamento
- Le partecipanti di sesso femminile con bambini devono accettare di non allattare i loro bambini durante questo studio
- I partecipanti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace approvato dallo sperimentatore durante lo studio e per un minimo di 6 mesi dopo il trattamento in studio
Criteri di esclusione:
- Allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci utilizzati nello studio
- Infezione sistemica fungina, batterica, virale o di altro tipo di cui presentano segni/sintomi continui correlati all'infezione senza miglioramento nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti
- Qualsiasi malattia cardiovascolare clinicamente significativa tra cui: infarto del miocardio o tachiaritmia ventricolare entro 6 mesi, QTc prolungato > 480 msec dalla correzione di Fridericia, anomalia della conduzione maggiore, come blocco cardiaco di 2° o 3° grado o blocco di branca sintomatico, a meno che non sia presente un pacemaker cardiaco
- Piani per somministrare chemioterapia, radioterapia o immunoterapia non protocollata durante il periodo di studio
- Refrattaria alle trasfusioni di globuli rossi o piastrine
- Ricevere terapia anticoagulante
- Necessità di somministrare farmaci che inibiscono la funzione piastrinica, come l'aspirina o il clopidogrel
- Ricezione di uno qualsiasi dei seguenti potenti induttori o inibitori del CYP3A4: eritromicina, claritromicina, ketoconazolo, azitromicina, itraconazolo, succo di pompelmo o erba di San Giovanni
- Malattia concomitante significativa, malattia, disturbo psichiatrico o problema sociale che comprometterebbe la sicurezza del paziente o la conformità con il trattamento o le procedure del protocollo, interferirebbe con il consenso, la partecipazione allo studio, il follow-up o l'interpretazione dei risultati dello studio
- Soggetti con sindrome di Down e sindromi da fragilità del DNA (come anemia di Fanconi, sindrome di Bloom)
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Sperimentale: Dose di livello 1
I partecipanti allo studio n. 1 - n. 6 ricevono il livello di dose 1 di dasatinib (60/mg/m2/die) in aggiunta al trattamento standard, per un massimo di 2 cicli. Ogni ciclo di trattamento è di 29 giorni. Il corso di trattamento 1 consiste in:
I partecipanti che ottengono una risposta di malattia standard o migliore sono idonei per il corso 2 costituito da dasatinib con fludarabina e citarabina da sola. |
Somministrato per via orale con un programma una volta al giorno in base al livello di dose assegnato al paziente al momento dell'arruolamento (60, 80 o 100 mg/m2/giorno).
I pazienti possono modificare il tempo di assunzione di dasatinib purché assumano il farmaco circa ogni 24 ore
Altri nomi:
30 mg/m2/dose, infusione endovenosa della durata di 30 minuti, una volta al giorno, nei giorni da 1 a 5, totale 5 dosi Partecipanti con peso corporeo inferiore a 12 kg, la dose di fludarabina verrà corretta come segue: [peso (kg) x dose (per m2)] diviso per 30
Altri nomi:
Infusione endovenosa di 2000 mg/m2/dose da 1 a 3 ore, a partire da 4 ore dopo l'inizio della somministrazione di fludarabina, una volta al giorno, nei giorni da 1 a 5, in totale 5 dosi Partecipanti con peso corporeo inferiore a 12 kg, la dose di citarabina verrà corretta come segue: [peso (kg) x dose (per m2)] diviso per 30
Altri nomi:
Infusione endovenosa di 8 mg/m2/dose nell'arco di 15 minuti, una volta al giorno, nei giorni da 3 a 5, in totale 3 dosi Partecipanti con peso corporeo inferiore a 12 kg, la dose di idarubicina verrà corretta come segue: [peso (kg) x dose (per m2)] diviso per 30
Altri nomi:
Somministrato per via intratecale a tutti i partecipanti il giorno 1 del corso 1 e 2. Omettere il giorno 1 del corso 1 se il partecipante ha ricevuto terapia IT entro 7 giorni prima dell'iscrizione allo studio. La chemioterapia intratecale può essere somministrata durante la valutazione della malattia di fine corso 1 (liquido spinale e aspirazione del midollo osseo) e può essere ripetuta ogni 7 giorni con valutazioni del midollo osseo in base alle preferenze istituzionali. Dose di citarabina definita per età:
Il partecipante può ricevere la tripla terapia intratecale (ITT) se sono presenti blasti persistenti nel liquido cerebrospinale (CSF) in base al giudizio clinico del medico curante.
Altri nomi:
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Sperimentale: Dose di livello 2
I partecipanti allo studio n. 7 - n. 12 ricevono il livello di dose 2 di dasatinib (80/mg/m2/die) in aggiunta al trattamento standard (fino a 2 cicli), se i partecipanti che hanno ricevuto il livello di dose 1 non hanno manifestato effetti collaterali intollerabili. Ogni ciclo di trattamento è di 29 giorni. Il corso di trattamento 1 consiste in:
I partecipanti che ottengono una risposta di malattia standard o migliore sono idonei per il corso 2 costituito da dasatinib con fludarabina e citarabina da sola. |
Somministrato per via orale con un programma una volta al giorno in base al livello di dose assegnato al paziente al momento dell'arruolamento (60, 80 o 100 mg/m2/giorno).
I pazienti possono modificare il tempo di assunzione di dasatinib purché assumano il farmaco circa ogni 24 ore
Altri nomi:
30 mg/m2/dose, infusione endovenosa della durata di 30 minuti, una volta al giorno, nei giorni da 1 a 5, totale 5 dosi Partecipanti con peso corporeo inferiore a 12 kg, la dose di fludarabina verrà corretta come segue: [peso (kg) x dose (per m2)] diviso per 30
Altri nomi:
Infusione endovenosa di 2000 mg/m2/dose da 1 a 3 ore, a partire da 4 ore dopo l'inizio della somministrazione di fludarabina, una volta al giorno, nei giorni da 1 a 5, in totale 5 dosi Partecipanti con peso corporeo inferiore a 12 kg, la dose di citarabina verrà corretta come segue: [peso (kg) x dose (per m2)] diviso per 30
Altri nomi:
Infusione endovenosa di 8 mg/m2/dose nell'arco di 15 minuti, una volta al giorno, nei giorni da 3 a 5, in totale 3 dosi Partecipanti con peso corporeo inferiore a 12 kg, la dose di idarubicina verrà corretta come segue: [peso (kg) x dose (per m2)] diviso per 30
Altri nomi:
Somministrato per via intratecale a tutti i partecipanti il giorno 1 del corso 1 e 2. Omettere il giorno 1 del corso 1 se il partecipante ha ricevuto terapia IT entro 7 giorni prima dell'iscrizione allo studio. La chemioterapia intratecale può essere somministrata durante la valutazione della malattia di fine corso 1 (liquido spinale e aspirazione del midollo osseo) e può essere ripetuta ogni 7 giorni con valutazioni del midollo osseo in base alle preferenze istituzionali. Dose di citarabina definita per età:
Il partecipante può ricevere la tripla terapia intratecale (ITT) se sono presenti blasti persistenti nel liquido cerebrospinale (CSF) in base al giudizio clinico del medico curante.
Altri nomi:
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Sperimentale: Dose di livello 3
I partecipanti allo studio n. 13 - n. 18 ricevono il livello di dose 3 di dasatinib (100/mg/m2/giorno) in aggiunta al trattamento standard (fino a 2 cicli), se i partecipanti che hanno ricevuto il livello di dose 2 non hanno manifestato effetti collaterali intollerabili. Ogni ciclo di trattamento è di 29 giorni. Il corso di trattamento 1 consiste in:
I partecipanti che ottengono una risposta di malattia standard o migliore sono idonei per il corso 2 costituito da dasatinib con fludarabina e citarabina da sola. |
Somministrato per via orale con un programma una volta al giorno in base al livello di dose assegnato al paziente al momento dell'arruolamento (60, 80 o 100 mg/m2/giorno).
I pazienti possono modificare il tempo di assunzione di dasatinib purché assumano il farmaco circa ogni 24 ore
Altri nomi:
30 mg/m2/dose, infusione endovenosa della durata di 30 minuti, una volta al giorno, nei giorni da 1 a 5, totale 5 dosi Partecipanti con peso corporeo inferiore a 12 kg, la dose di fludarabina verrà corretta come segue: [peso (kg) x dose (per m2)] diviso per 30
Altri nomi:
Infusione endovenosa di 2000 mg/m2/dose da 1 a 3 ore, a partire da 4 ore dopo l'inizio della somministrazione di fludarabina, una volta al giorno, nei giorni da 1 a 5, in totale 5 dosi Partecipanti con peso corporeo inferiore a 12 kg, la dose di citarabina verrà corretta come segue: [peso (kg) x dose (per m2)] diviso per 30
Altri nomi:
Infusione endovenosa di 8 mg/m2/dose nell'arco di 15 minuti, una volta al giorno, nei giorni da 3 a 5, in totale 3 dosi Partecipanti con peso corporeo inferiore a 12 kg, la dose di idarubicina verrà corretta come segue: [peso (kg) x dose (per m2)] diviso per 30
Altri nomi:
Somministrato per via intratecale a tutti i partecipanti il giorno 1 del corso 1 e 2. Omettere il giorno 1 del corso 1 se il partecipante ha ricevuto terapia IT entro 7 giorni prima dell'iscrizione allo studio. La chemioterapia intratecale può essere somministrata durante la valutazione della malattia di fine corso 1 (liquido spinale e aspirazione del midollo osseo) e può essere ripetuta ogni 7 giorni con valutazioni del midollo osseo in base alle preferenze istituzionali. Dose di citarabina definita per età:
Il partecipante può ricevere la tripla terapia intratecale (ITT) se sono presenti blasti persistenti nel liquido cerebrospinale (CSF) in base al giudizio clinico del medico curante.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Sicurezza di Dasatinib valutata dal numero di eventi avversi
Lasso di tempo: Durata dello studio (fino a 161 giorni)
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Verrà raccolto il numero di eventi avversi per tutta la durata dello studio per valutare la sicurezza di dasatinib.
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Durata dello studio (fino a 161 giorni)
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Numero di tossicità limitanti la dose (DLT)
Lasso di tempo: Durata del corso 1 (fino a 42 giorni)
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Il numero di tossicità limitanti la dose (DLT) come definito da eventi avversi non ematologici di grado 3 o superiore che persistono per più di 48 ore senza risoluzione a un grado 2 o inferiore, versamento pleurico di grado 2 che persiste per più di 1 settimana, mancato recupero una conta assoluta dei neutrofili (ANC) superiore a 500/µL e una conta piastrinica superiore a 50.000/µL.
Le tossicità a livello di dose saranno valutate solo nel primo corso.
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Durata del corso 1 (fino a 42 giorni)
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Dose massima tollerata (MTD)
Lasso di tempo: Durata dello studio (fino a 161 giorni)
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La MTD sarà la dose più alta alla quale 1 o meno di sei pazienti sperimenteranno tossicità dose-limitanti (DLT).
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Durata dello studio (fino a 161 giorni)
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Stato di remissione valutato mediante aspirazione/biopsia del midollo osseo
Lasso di tempo: Tra il giorno 29 e il giorno 43
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Verrà eseguita una singola aspirazione/biopsia del midollo osseo per valutare lo stato di remissione tra il giorno 29 e 43.
Il momento esatto dell'aspirazione/biopsia del midollo osseo dipende dal recupero della conta ematica (conta assoluta dei neutrofili superiore a 500).
Il giorno 43 è l'ultimo giorno in cui deve essere valutato lo stato di remissione.
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Tra il giorno 29 e il giorno 43
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Effetto di Dasatinib sull'espressione di c-KIT valutato mediante fosforilazione di Stat3
Lasso di tempo: Baseline, fine del corso 1 (fino a 49 giorni)
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L'effetto di dasatinib sull'espressione di c-KIT sarà misurato mediante fosforilazione di Stat3 in una linea cellulare di leucemia mieloide acuta core binding factor (CBF AML) trattata con plasma di pazienti.
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Baseline, fine del corso 1 (fino a 49 giorni)
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Melinda Pauly, MD, Emory University
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Neoplasie per tipo istologico
- Neoplasie
- Leucemia
- Leucemia, mieloide
- Leucemia, mieloide, acuta
- Effetti fisiologici delle droghe
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti antinfettivi
- Agenti antivirali
- Inibitori enzimatici
- Antimetaboliti, Antineoplastici
- Antimetaboliti
- Agenti antineoplastici
- Agenti immunosoppressivi
- Fattori immunologici
- Inibitori della topoisomerasi II
- Inibitori della topoisomerasi
- Inibitori della chinasi proteica
- Antibiotici, Antineoplastici
- Fludarabina
- Citarabina
- Idarubicina
- Dasatinib
Altri numeri di identificazione dello studio
- IRB00078620
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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Prove cliniche su Dasatinib
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