Dazatinib kemoterápiával kombinálva visszaesett vagy refrakter magkötő faktor akut mieloid leukémia esetén
Dazatinib kemoterápiával kombinálva visszaesett vagy refrakter magkötő faktor akut mieloid leukémia esetén: I. fázisú vizsgálat (AflacLL1401)
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Ez az I. fázisú vizsgálat olyan gyermekek és serdülők számára készült, akik akut mielogén leukémiában (AML) szenvednek, amely visszatért (kiújult) vagy rezisztenssé (refrakter) vált a szokásos terápiákkal szemben. A kutatók azt szeretnék tudni, hogy a dasatinib nevű gyógyszer biztonságos-e, ha standard kemoterápiával együtt alkalmazzák a kiújult vagy rezisztens AML-ben szenvedő betegek kezelésében. Leukémiájuk egy bizonyos genetikai mutációval rendelkezik, amelyet mag-kötő faktornak neveznek.
Az ilyen típusú leukémiában megnövekszik a c-KIT nevű rákot elősegítő fehérje. A dasatinib megcélozhatja ezt a fehérjét laboratóriumi kísérletekben. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok azt sugallják, hogy a dazatinib megakadályozhatja az akut mieloid leukémia sejtek növekedését, és a leukémiás sejtek pusztulásához vezethet.
Ennek a vizsgálatnak a fő célja a dasatinib biztonságos dózisának megtalálása, valamint a dasatinib mellékhatásainak feltárása, ha azt standard kemoterápiával kombinálva adják gyermekeknek és serdülőknek. Jelenleg hasonló vizsgálatokat végeznek felnőtt betegeken. A dasatinib biztonságosnak és hatékonynak bizonyult más típusú leukémia kezelésében, önmagában és standard kemoterápiával kombinálva is. Az FDA azonban nem hagyta jóvá gyermekeknél való használatra.
Három-hat résztvevő kapja meg a gyógyszer kezdő adagját. Ha a mellékhatások nem túl súlyosak, a résztvevők következő csoportja magasabb dózisban veszi be a vizsgálati gyógyszert. A vizsgált gyógyszer legfeljebb két dózisszintjét tesztelik. A dasatinibet szájon át naponta egyszer adják be minden 42 napos ciklus 6-29. napján. A résztvevők két ciklusban részesülhetnek ebben a tanulmányban.
A résztvevők a dasatinib mellett intravénás (IV) kemoterápiát kapnak fludarabinnal, citarabinnal, idarubicinnel, valamint a gerincfolyadékban (intratekális vagy IT kemoterápia). Az intratekális kemoterápia minden ciklus elején citarabint tartalmaz. Ezek a gyógyszerek a standard AML-kezelés részét képezik. Ha a vizsgálatba való belépés időpontjában egy alanynak leukémiás sejtjei vannak a gerincfolyadékában (CNS leukémia), további intratekális kemoterápiában részesülhet citarabinnal, metotrexáttal és hidrokortizonnal (IT-hármas) minden ciklusban.
A szükséges kutatási tesztek közé tartozik a farmakokinetikai (PK) és farmakodinamikai (PD) vérvétel (minden alkalommal körülbelül 1 teáskanál) az 1. ciklus során. Az opcionális kutatási tesztek közé tartozik az extra csontvelő (minden alkalommal körülbelül 1 teáskanál) a genetikai teszteléshez és a csontvelő (1 teáskanál) tárolása a rákkal kapcsolatos jövőbeni vizsgálatokhoz.
A tanulmány elsődleges céljai a következők:
- A dasatinib és az idarubicint, fludarabint és citarabint tartalmazó reindukciós kemoterápia (Ida - FLU/Ara) kombinálásának biztonságosságának értékelése relapszusban vagy refrakter magkötő faktor akut myeloid leukémiában (CBF AML) szenvedő gyermekeknél
- E kombináció toxicitási profiljának jellemzése relapszusban vagy refrakter CBF AML-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél
A tanulmány másodlagos céljai a következők:
- A kombinált kemoterápiára adott válaszarány becslése egy I. fázisú vizsgálat keretében, AML-ben szenvedő gyermekeknél, akiknél az első vagy nagyobb relapszus vagy az indukciós kemoterápiára refrakter
- A c-KIT 8-as és 17-es exonjainak genotípusának meghatározása és a válaszaránnyal való összefüggés meghatározása
- A csontvelő-blasztok c-KIT expressziójának jellemzése a vizsgálatba való belépéskor és a terápia 1. tanfolyamának végén, valamint a terápiára adott válaszokkal való bármilyen összefüggés leírása
A feltáró célok a következők:
- A c-KIT célpont, a Stat3 farmakodinámiás modulációjának leíró vizsgálata egy sejtvonalban, páciensből származó plazma által
- RNS-szekvenálás elvégzése csontvelő-mintákon a vizsgálatba való belépéskor az AML-hez kapcsolódó gének mutációinak prevalenciájának leírására, beleértve a c-KIT-et, és leíró összefüggést a progressziómentes túléléssel
- Biológiai minták gyűjtése a vizsgálat megkezdésekor és a terápia befejezésekor a jövőbeli biológiai vizsgálatokhoz
Tanulmány típusa
Fázis
- 1. fázis
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Szövettanilag igazolt kiújult vagy refrakter akut myeloid leukémia (AML), és megfelel a következő kritériumoknak: A visszaeső betegség az AML az 1. vagy nagyobb csontvelői relapszusban; Refrakter betegségnek minősül az az AML, amely az első vagy újabb relapszus után nem vált remisszióba, VAGY AML, amely az eredeti diagnózistól számított két vagy több indukciós kísérlet után sem vált remisszióba
- ≥ 5% csontvelői morfológia vagy legalább 0,1% leukémiás blasztok molekuláris bizonyítéka a csontvelőben
- A t(8;21) vagy inv(16) végleges bizonyítéka a CLIA által jóváhagyott citogenetikai laboratóriumtól a kezdeti diagnózistól kezdve
- A központi idegrendszer vagy az extramedulláris betegség egyéb helyei. A protokollterápia során a koponya besugárzása nem megengedett
- Lansky ≥ 50 ≤ 16 éves betegek esetében; Karnofsky ≥ 50 16 évesnél idősebb betegeknél
- Teljesen felépült minden korábbi kemoterápia, immunterápia vagy sugárterápia akut toxikus hatásaiból, mielőtt ebbe a vizsgálatba lépett volna
- Megfelelő vese- és májfunkcióval rendelkezik
- 27%-nál nagyobb vagy egyenlő rövidülési frakció az echokardiogram alapján, VAGY az ejekciós frakció 50%-nál nagyobb vagy egyenlő radionuklid angiogram (MUGA) alapján
- Nyugalmi nehézlégzésre, testmozgás intoleranciára utaló jelek nem lehetnek, és a pulzoximetria > 94% tengerszinten
- A görcsrohamban szenvedő betegek bevonhatók, ha jól kontrollált görcsoldókkal olyan dózisban, amely legalább 14 napig stabil.
- A fogamzóképes női résztvevőknek a beiratkozás előtt 24 órán belül negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell igazolni
- A csecsemőt nevelő női résztvevőknek vállalniuk kell, hogy nem szoptatják csecsemőjüket a vizsgálat ideje alatt
- A fogamzóképes korú férfi és női résztvevőknek bele kell állapodniuk a vizsgáló által jóváhagyott hatékony fogamzásgátlási módszer használatába a vizsgálat során és legalább 6 hónapig a vizsgálati kezelés után.
Kizárási kritériumok:
- Ismert allergia a vizsgálatban használt bármely gyógyszerre
- Szisztémás gombás, bakteriális, vírusos vagy egyéb fertőzés, amely a fertőzéshez kapcsolódó folyamatos jeleket/tüneteket mutat, anélkül, hogy a megfelelő antibiotikum vagy egyéb kezelés ellenére javulna.
- Bármilyen klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség, beleértve: szívinfarktus vagy kamrai tachyarrhythmia 6 hónapon belül, megnyúlt QTc > 480 msec Fridericia korrekció miatt, jelentős vezetési rendellenesség, például 2. vagy 3. fokú szívblokk vagy tüneti köteg elágazás blokk, kivéve, ha szívritmus-szabályozó van jelen
- Nem protokolláris kemoterápia, sugárterápia vagy immunterápia beadását tervezi a vizsgálati időszak alatt
- Vörösvérsejt- vagy vérlemezke-transzfúzióval szemben ellenálló
- Véralvadásgátló terápia fogadása
- A vérlemezkék működését gátló gyógyszerek, például aszpirin vagy klopidogrél beadásának szükségessége
- Ha a következő erős CYP3A4 induktorok vagy inhibitorok bármelyikét kapja: eritromicin, klaritromicin, ketokonazol, azitromicin, itrakonazol, grapefruitlé vagy orbáncfű
- Jelentős egyidejű betegség, betegség, pszichiátriai rendellenesség vagy szociális probléma, amely veszélyezteti a beteg biztonságát vagy a protokoll szerinti kezelésnek vagy eljárásoknak való megfelelést, zavarja a beleegyezést, a vizsgálatban való részvételt, a nyomon követést vagy a vizsgálati eredmények értelmezését
- Down-szindrómában és DNS törékenységi szindrómában szenvedő egyének (például Fanconi-vérszegénység, Bloom-szindróma)
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: 1. dózisszint
Az 1-6. számú vizsgálatban résztvevők 1. dózisszintű dasatinibet kapnak (60/mg/m2/nap) a standard kezelés mellett, legfeljebb 2 kúra erejéig. Minden kezelési kurzus 29 nap. Az 1. kezelési tanfolyam a következőkből áll:
Azok a résztvevők, akiknél a szokásos betegségre vagy annál jobban reagálnak, jogosultak a 2. tanfolyamra, amely dazatinibet, valamint fludarabint és citarabint önmagában tartalmaz. |
Szájon át, napi egyszeri adagolási rend szerint adják be a betegnek a felvételkor megadott dózisszint alapján (60, 80 vagy 100 mg/m2/nap).
A betegek körülbelül 24 óránként módosíthatják a dasatinib bevételének idejét, amíg a gyógyszert veszik.
Más nevek:
30 mg/m2/adag, intravénás infúzió 30 perc alatt, naponta egyszer, az 1-5. napon, összesen 5 adag A 12 kg-nál kisebb testtömegű résztvevőknél a fludarabin adagját a következőképpen korrigálják: [tömeg (kg) x adag (m2)] osztva 30-zal
Más nevek:
2000 mg/m2/adag intravénás infúzió 1-3 órán keresztül, 4 órával a fludarabin kezdete után, naponta egyszer, az 1-5. napon, összesen 5 adag A 12 kg-nál kisebb testtömegű résztvevőknél a citarabin adagját a következőképpen korrigálják: [tömeg (kg) x dózis (m2)] osztva 30-zal
Más nevek:
8 mg/m2/adag intravénás infúzió 15 percen keresztül, naponta egyszer, a 3-5. napon, összesen 3 adag A 12 kg-nál kisebb testtömegű résztvevőknél az idarubicin dózist a következőképpen korrigálják: [tömeg (kg) x adag (per m2)] osztva 30-zal
Más nevek:
Minden résztvevőnek intratekálisan adják be az 1. és 2. tanfolyam 1. napján. Az 1. kurzus 1. napjáról hagyja ki az 1. kurzus 1. napját, ha a résztvevő informatikai terápiát kapott a vizsgálatba való beiratkozást megelőző 7 napon belül. Intratekális kemoterápia adható az 1. tanfolyam végén a betegségértékelés során (gerincfolyadék és csontvelő-aspiráció), és 7 naponta megismételhető csontvelő-vizsgálattal, intézményi preferencia szerint. A citarabin dózis az életkor szerint:
A résztvevő intrathecalis hármas terápiában (ITT) részesülhet, ha a gerincvelői folyadékban (CSF) perzisztens blasztok vannak jelen a kezelőorvos klinikai megítélése alapján.
Más nevek:
|
|
Kísérleti: 2. dózisszint
A 7. és 12. számú vizsgálatban résztvevők a 2. dózisszintű dasatinibet (80/mg/m2/nap) a standard kezelés mellett (legfeljebb 2 kúra) kapják, ha az 1. dózisszintet kapó résztvevők nem tapasztaltak elviselhetetlen mellékhatásokat. Minden kezelési kurzus 29 nap. Az 1. kezelési tanfolyam a következőkből áll:
Azok a résztvevők, akiknél a szokásos betegségre vagy annál jobban reagálnak, jogosultak a 2. tanfolyamra, amely dazatinibet, valamint fludarabint és citarabint önmagában tartalmaz. |
Szájon át, napi egyszeri adagolási rend szerint adják be a betegnek a felvételkor megadott dózisszint alapján (60, 80 vagy 100 mg/m2/nap).
A betegek körülbelül 24 óránként módosíthatják a dasatinib bevételének idejét, amíg a gyógyszert veszik.
Más nevek:
30 mg/m2/adag, intravénás infúzió 30 perc alatt, naponta egyszer, az 1-5. napon, összesen 5 adag A 12 kg-nál kisebb testtömegű résztvevőknél a fludarabin adagját a következőképpen korrigálják: [tömeg (kg) x adag (m2)] osztva 30-zal
Más nevek:
2000 mg/m2/adag intravénás infúzió 1-3 órán keresztül, 4 órával a fludarabin kezdete után, naponta egyszer, az 1-5. napon, összesen 5 adag A 12 kg-nál kisebb testtömegű résztvevőknél a citarabin adagját a következőképpen korrigálják: [tömeg (kg) x dózis (m2)] osztva 30-zal
Más nevek:
8 mg/m2/adag intravénás infúzió 15 percen keresztül, naponta egyszer, a 3-5. napon, összesen 3 adag A 12 kg-nál kisebb testtömegű résztvevőknél az idarubicin dózist a következőképpen korrigálják: [tömeg (kg) x adag (per m2)] osztva 30-zal
Más nevek:
Minden résztvevőnek intratekálisan adják be az 1. és 2. tanfolyam 1. napján. Az 1. kurzus 1. napjáról hagyja ki az 1. kurzus 1. napját, ha a résztvevő informatikai terápiát kapott a vizsgálatba való beiratkozást megelőző 7 napon belül. Intratekális kemoterápia adható az 1. tanfolyam végén a betegségértékelés során (gerincfolyadék és csontvelő-aspiráció), és 7 naponta megismételhető csontvelő-vizsgálattal, intézményi preferencia szerint. A citarabin dózis az életkor szerint:
A résztvevő intrathecalis hármas terápiában (ITT) részesülhet, ha a gerincvelői folyadékban (CSF) perzisztens blasztok vannak jelen a kezelőorvos klinikai megítélése alapján.
Más nevek:
|
|
Kísérleti: 3. dózisszint
A 13-18. számú vizsgálatban résztvevők a 3. dózisszintű dasatinibet (100/mg/m2/nap) a standard kezelés mellett (legfeljebb 2 kúra) kapják, ha a 2. dózisszintet kapó résztvevők nem tapasztaltak elviselhetetlen mellékhatásokat. Minden kezelési kurzus 29 nap. Az 1. kezelési tanfolyam a következőkből áll:
Azok a résztvevők, akiknél a szokásos betegségre vagy annál jobban reagálnak, jogosultak a 2. tanfolyamra, amely dazatinibet, valamint fludarabint és citarabint önmagában tartalmaz. |
Szájon át, napi egyszeri adagolási rend szerint adják be a betegnek a felvételkor megadott dózisszint alapján (60, 80 vagy 100 mg/m2/nap).
A betegek körülbelül 24 óránként módosíthatják a dasatinib bevételének idejét, amíg a gyógyszert veszik.
Más nevek:
30 mg/m2/adag, intravénás infúzió 30 perc alatt, naponta egyszer, az 1-5. napon, összesen 5 adag A 12 kg-nál kisebb testtömegű résztvevőknél a fludarabin adagját a következőképpen korrigálják: [tömeg (kg) x adag (m2)] osztva 30-zal
Más nevek:
2000 mg/m2/adag intravénás infúzió 1-3 órán keresztül, 4 órával a fludarabin kezdete után, naponta egyszer, az 1-5. napon, összesen 5 adag A 12 kg-nál kisebb testtömegű résztvevőknél a citarabin adagját a következőképpen korrigálják: [tömeg (kg) x dózis (m2)] osztva 30-zal
Más nevek:
8 mg/m2/adag intravénás infúzió 15 percen keresztül, naponta egyszer, a 3-5. napon, összesen 3 adag A 12 kg-nál kisebb testtömegű résztvevőknél az idarubicin dózist a következőképpen korrigálják: [tömeg (kg) x adag (per m2)] osztva 30-zal
Más nevek:
Minden résztvevőnek intratekálisan adják be az 1. és 2. tanfolyam 1. napján. Az 1. kurzus 1. napjáról hagyja ki az 1. kurzus 1. napját, ha a résztvevő informatikai terápiát kapott a vizsgálatba való beiratkozást megelőző 7 napon belül. Intratekális kemoterápia adható az 1. tanfolyam végén a betegségértékelés során (gerincfolyadék és csontvelő-aspiráció), és 7 naponta megismételhető csontvelő-vizsgálattal, intézményi preferencia szerint. A citarabin dózis az életkor szerint:
A résztvevő intrathecalis hármas terápiában (ITT) részesülhet, ha a gerincvelői folyadékban (CSF) perzisztens blasztok vannak jelen a kezelőorvos klinikai megítélése alapján.
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A Dasatinib biztonságosságát a nemkívánatos események száma alapján értékelték
Időkeret: Tanulmányi idő (legfeljebb 161 nap)
|
A nemkívánatos események számát a vizsgálat időtartama alatt össze kell gyűjteni a dasatinib biztonságosságának értékeléséhez.
|
Tanulmányi idő (legfeljebb 161 nap)
|
|
Dóziskorlátozó toxicitások száma (DLT)
Időkeret: Az 1. tanfolyam időtartama (legfeljebb 42 nap)
|
A dóziskorlátozó toxicitások (DLT) száma a 3. vagy annál magasabb fokozatú nem hematológiai nemkívánatos események alapján, amelyek 48 óránál hosszabb ideig fennállnak anélkül, hogy 2. fokozatú vagy annál kisebb fokú lenne, 2. fokozatú pleurális folyadékgyülem, amely 1 hétnél tovább fennáll, és nem gyógyul. az abszolút neutrofilszám (ANC) nagyobb, mint 500/µl, és a vérlemezkeszám nagyobb, mint 50 000/µl.
A dózisszintű toxicitást csak az első kúra során értékelik.
|
Az 1. tanfolyam időtartama (legfeljebb 42 nap)
|
|
Maximális tolerált dózis (MTD)
Időkeret: Tanulmányi idő (legfeljebb 161 nap)
|
Az MTD az a legmagasabb dózis, amelynél hat betegből 1 vagy kevesebb dóziskorlátozó toxicitást (DLT) tapasztal.
|
Tanulmányi idő (legfeljebb 161 nap)
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A remissziós állapot csontvelő-aspirációval/biopsziával értékelve
Időkeret: 29. és 43. nap között
|
A 29. és 43. nap között egyszeri csontvelő-aspirációt/biopsziát kell végezni a remisszió állapotának felmérésére.
A csontvelő-aspiráció/biopszia pontos időpontja a vérkép helyreállításától függ (az abszolút neutrofilszám 500-nál nagyobb).
A 43. nap az utolsó nap, amikor a remisszió állapotát fel kell mérni.
|
29. és 43. nap között
|
|
A dasatinib hatása a c-KIT expresszióra a Stat3 foszforilációjával értékelve
Időkeret: Alapállapot, 1. tanfolyam vége (legfeljebb 49 nap)
|
A dasatinib c-KIT expresszióra gyakorolt hatását a Stat3 foszforilációjával mérjük a páciens plazmájával kezelt magkötő faktor akut mieloid leukémia (CBF AML) sejtvonalban.
|
Alapállapot, 1. tanfolyam vége (legfeljebb 49 nap)
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Melinda Pauly, MD, Emory University
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Neoplazmák szövettani típus szerint
- Neoplazmák
- Leukémia
- Leukémia, mieloid
- Leukémia, mieloid, akut
- A gyógyszerek élettani hatásai
- A farmakológiai hatás molekuláris mechanizmusai
- Fertőzésgátló szerek
- Vírusellenes szerek
- Enzim gátlók
- Antimetabolitok, daganatellenes
- Antimetabolitok
- Antineoplasztikus szerek
- Immunszuppresszív szerek
- Immunológiai tényezők
- Topoizomeráz II inhibitorok
- Topoizomeráz gátlók
- Protein kináz inhibitorok
- Antibiotikumok, daganatellenes szerek
- Fludarabine
- Citarabin
- Idarubicin
- Dazatinib
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- IRB00078620
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .