Dasatinib en combinación con quimioterapia para la leucemia mieloide aguda con factor de unión al núcleo en recaída o refractario
Dasatinib en combinación con quimioterapia para la leucemia mieloide aguda del factor de unión al núcleo en recaída o refractaria: un estudio de fase I (AflacLL1401)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este estudio de Fase I es para niños y adolescentes que tienen leucemia mielógena aguda (AML) que ha regresado (recaído) o se ha vuelto resistente (refractario) a las terapias estándar. Los investigadores quieren saber si un medicamento llamado dasatinib es seguro cuando se usa junto con la quimioterapia estándar en el tratamiento de pacientes que han recaído o tienen AML resistente. Su leucemia tiene una mutación genética particular, llamada factor de unión al núcleo.
Este tipo de leucemia tiene un aumento de una proteína que promueve el cáncer llamada c-KIT. Dasatinib puede dirigirse a esta proteína en experimentos de laboratorio. Los estudios de laboratorio y otros sugieren que dasatinib puede prevenir el crecimiento de las células de la leucemia mieloide aguda y puede conducir a la destrucción de las células de la leucemia.
El objetivo principal de este estudio es encontrar una dosis segura de dasatinib y descubrir los efectos secundarios de dasatinib cuando se administra en combinación con quimioterapia estándar en niños y adolescentes. Actualmente se están realizando estudios similares en pacientes adultos. Dasatinib ha demostrado ser seguro y eficaz en el tratamiento de otros tipos de leucemia, tanto solo como en combinación con quimioterapia estándar. Sin embargo, no está aprobado por la FDA para su uso en niños.
De tres a seis participantes recibirán la dosis inicial del fármaco. Si los efectos secundarios no son demasiado graves, el siguiente grupo de participantes tomará el fármaco del estudio en una dosis más alta. Se probarán hasta dos niveles de dosis del fármaco del estudio. Dasatinib se administra por vía oral una vez al día en los días 6 a 29 de cada ciclo de 42 días. Los participantes pueden recibir dos ciclos en este estudio.
Además de dasatinib, los participantes reciben quimioterapia por vía intravenosa (IV) con fludarabina, citarabina, idarubicina, así como en el líquido cefalorraquídeo (quimioterapia intratecal o IT). La quimioterapia intratecal incluye citarabina al inicio de cada ciclo. Estos medicamentos forman parte del tratamiento estándar de la AML. Si al momento de ingresar al estudio un sujeto tiene células leucémicas en el líquido cefalorraquídeo (leucemia del SNC), puede recibir quimioterapia intratecal adicional con citarabina, metotrexato e hidrocortisona (IT triples) durante cada ciclo.
Las pruebas de investigación requeridas incluyen extracciones de sangre farmacocinéticas (PK) y farmacodinámicas (PD) (aproximadamente 1 cucharadita cada vez) durante el ciclo 1. Las pruebas de investigación opcionales incluyen médula adicional (aproximadamente 1 cucharadita cada vez) para pruebas genéticas y banco de médula (1 cucharadita) para futuros estudios sobre el cáncer.
Los objetivos principales de este estudio son:
- Evaluar la seguridad de combinar dasatinib con quimioterapia de reinducción compuesta por idarrubicina, fludarabina y citarabina (Ida - FLU/Ara) en niños con leucemia mieloide aguda con factor de unión al núcleo (CBF AML) en recaída o refractario.
- Caracterizar el perfil de toxicidad de esta combinación en pacientes pediátricos con LMA CBF en recaída o refractaria
Los objetivos secundarios de este estudio son:
- Estimar las tasas de respuesta a la quimioterapia combinada en el contexto de un estudio de Fase I, en niños con LMA en primera o mayor recaída o refractarios a la quimioterapia de inducción
- Determinar el genotipo de los exones 8 y 17 de c-KIT y correlacionarlo con la tasa de respuesta
- Caracterizar la expresión de c-KIT de los blastos de la médula ósea al inicio del estudio y al final del curso 1 de la terapia y describir cualquier correlación con la respuesta a la terapia
Los objetivos exploratorios son:
- Investigar de forma descriptiva la modulación farmacodinámica del objetivo de c-KIT, Stat3, en una línea celular mediante plasma derivado del paciente.
- Realizar la secuenciación de ARN en muestras de médula ósea al inicio del estudio para describir la prevalencia de mutaciones en genes asociados con la AML, incluido c-KIT, y correlacionar descriptivamente con la supervivencia libre de progresión.
- Recolectar especímenes biológicos al ingresar al estudio y al finalizar la terapia para futuros estudios biológicos.
Tipo de estudio
Fase
- Fase 1
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Leucemia mieloide aguda (AML) recidivante o refractaria confirmada histológicamente y cumple con los siguientes criterios: La enfermedad recidivante se define como AML en la primera o mayor recidiva medular; La enfermedad refractaria se define como AML que no logró entrar en remisión después de una o más recaídas, O AML que no logró entrar en remisión después de dos o más intentos de inducción desde el diagnóstico original
- ≥ 5 % de blastos por morfología en la médula ósea o evidencia molecular de al menos 0,1 % de blastos leucémicos en la médula ósea
- Evidencia definitiva de t(8;21) o inv(16) por un laboratorio de citogenética aprobado por CLIA desde el diagnóstico inicial
- SNC u otros sitios de enfermedad extramedular. No se permite la irradiación craneal durante la terapia del protocolo.
- Lansky ≥ 50 para pacientes ≤ 16 años; Karnofsky ≥ 50 para pacientes > 16 años
- Haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes de ingresar a este estudio.
- Tener funciones renales y hepáticas adecuadas.
- Una fracción de acortamiento mayor o igual al 27% por ecocardiograma, O fracción de eyección mayor o igual al 50% por angiograma con radionúclidos (MUGA)
- No debe tener ninguna evidencia de disnea de reposo, intolerancia al ejercicio y debe tener una oximetría de pulso > 94% a nivel del mar.
- Los pacientes con un trastorno convulsivo pueden inscribirse si están bien controlados con anticonvulsivos en una dosis que se ha mantenido estable durante al menos 14 días.
- Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en orina o suero confirmada dentro de las 24 horas anteriores a la inscripción.
- Las mujeres participantes con bebés deben aceptar no amamantar a sus bebés mientras participen en este estudio.
- Los participantes masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz aprobado por el investigador durante el estudio y durante un mínimo de 6 meses después del tratamiento del estudio.
Criterio de exclusión:
- Alergia conocida a cualquiera de los medicamentos utilizados en el estudio.
- Infección sistémica fúngica, bacteriana, viral o de otro tipo de la cual presentan signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento
- Cualquier enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, que incluye: infarto de miocardio o taquiarritmia ventricular dentro de los 6 meses, prolongación del intervalo QTc > 480 ms por la corrección de Fridericia, anomalía importante de la conducción, como bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado o bloqueo de rama sintomático, a menos que esté presente un marcapasos cardíaco
- Planes para administrar quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia fuera del protocolo durante el período de estudio
- Refractario a transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas
- Recibir terapia anticoagulante
- Necesidad de administrar fármacos que inhiban la función plaquetaria, como aspirina o clopidogrel
- Recibir cualquiera de los siguientes inductores o inhibidores potentes de CYP3A4: eritromicina, claritromicina, ketoconazol, azitromicina, itraconazol, jugo de toronja o hierba de San Juan
- Enfermedad concurrente significativa, enfermedad, trastorno psiquiátrico o problema social que podría comprometer la seguridad del paciente o el cumplimiento del tratamiento o los procedimientos del protocolo, interferir con el consentimiento, la participación en el estudio, el seguimiento o la interpretación de los resultados del estudio
- Personas con síndrome de Down y síndromes de fragilidad del ADN (como la anemia de Fanconi, el síndrome de Bloom)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Nivel de dosis 1
Los participantes del estudio #1 - #6 reciben el nivel de dosis 1 de dasatinib (60/mg/m2/día) además del tratamiento estándar, hasta por 2 ciclos. Cada curso de tratamiento es de 29 días. El curso de tratamiento 1 consiste en:
Los participantes que logran una respuesta de enfermedad estándar o mejor son elegibles para el curso 2 que consiste en dasatinib con fludarabina y citarabina sola. |
Administrado por vía oral en un horario de una vez al día según el nivel de dosis asignado al paciente en el momento de la inscripción (60, 80 o 100 mg/m2/día).
Los pacientes pueden ajustar la hora en que toman dasatinib siempre y cuando tomen el medicamento aproximadamente cada 24 horas.
Otros nombres:
30 mg/m2/dosis, infusión intravenosa durante 30 minutos, una vez al día, en los días 1 a 5, 5 dosis en total Participantes con peso corporal inferior a 12 kg, la dosis de fludarabina se corregirá de la siguiente manera: [peso (kg) x dosis (por m2)] dividido por 30
Otros nombres:
Infusión intravenosa de 2000 mg/m2/dosis durante 1 a 3 horas, comenzando 4 horas después del comienzo de fludarabina, una vez al día, en los días 1 a 5, 5 dosis en total Participantes con peso corporal inferior a 12Kg, la dosis de citarabina se corregirá de la siguiente manera: [peso (Kg) x dosis (por m2)] dividido por 30
Otros nombres:
Infusión intravenosa de 8 mg/m2/dosis durante 15 minutos, una vez al día, en los días 3 a 5, 3 dosis en total Participantes con peso corporal inferior a 12Kg, la dosis de idarubicina se corregirá de la siguiente manera: [peso (Kg) x dosis (por m2)] dividido por 30
Otros nombres:
Administrado por vía intratecal a todos los participantes el día 1 del curso 1 y 2. Omitir el día 1 del curso 1 si el participante recibió terapia de TI dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio. La quimioterapia intratecal se puede administrar durante la evaluación de la enfermedad al final del curso 1 (aspiración de líquido cefalorraquídeo y médula ósea) y se puede repetir cada 7 días con evaluaciones de la médula ósea según la preferencia institucional. Dosis de citarabina definida por edad:
El participante puede recibir terapia triple intratecal (ITT) si hay blastos persistentes en el líquido cefalorraquídeo (LCR) según el juicio clínico del médico tratante.
Otros nombres:
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Experimental: Nivel de dosis 2
Los participantes del estudio # 7 - # 12 reciben el nivel de dosis 2 de dasatinib (80 mg/m2/día) además del tratamiento estándar (hasta 2 ciclos), si los participantes que recibieron el nivel de dosis 1 no experimentaron efectos secundarios intolerables. Cada curso de tratamiento es de 29 días. El curso de tratamiento 1 consiste en:
Los participantes que logran una respuesta de enfermedad estándar o mejor son elegibles para el curso 2 que consiste en dasatinib con fludarabina y citarabina sola. |
Administrado por vía oral en un horario de una vez al día según el nivel de dosis asignado al paciente en el momento de la inscripción (60, 80 o 100 mg/m2/día).
Los pacientes pueden ajustar la hora en que toman dasatinib siempre y cuando tomen el medicamento aproximadamente cada 24 horas.
Otros nombres:
30 mg/m2/dosis, infusión intravenosa durante 30 minutos, una vez al día, en los días 1 a 5, 5 dosis en total Participantes con peso corporal inferior a 12 kg, la dosis de fludarabina se corregirá de la siguiente manera: [peso (kg) x dosis (por m2)] dividido por 30
Otros nombres:
Infusión intravenosa de 2000 mg/m2/dosis durante 1 a 3 horas, comenzando 4 horas después del comienzo de fludarabina, una vez al día, en los días 1 a 5, 5 dosis en total Participantes con peso corporal inferior a 12Kg, la dosis de citarabina se corregirá de la siguiente manera: [peso (Kg) x dosis (por m2)] dividido por 30
Otros nombres:
Infusión intravenosa de 8 mg/m2/dosis durante 15 minutos, una vez al día, en los días 3 a 5, 3 dosis en total Participantes con peso corporal inferior a 12Kg, la dosis de idarubicina se corregirá de la siguiente manera: [peso (Kg) x dosis (por m2)] dividido por 30
Otros nombres:
Administrado por vía intratecal a todos los participantes el día 1 del curso 1 y 2. Omitir el día 1 del curso 1 si el participante recibió terapia de TI dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio. La quimioterapia intratecal se puede administrar durante la evaluación de la enfermedad al final del curso 1 (aspiración de líquido cefalorraquídeo y médula ósea) y se puede repetir cada 7 días con evaluaciones de la médula ósea según la preferencia institucional. Dosis de citarabina definida por edad:
El participante puede recibir terapia triple intratecal (ITT) si hay blastos persistentes en el líquido cefalorraquídeo (LCR) según el juicio clínico del médico tratante.
Otros nombres:
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Experimental: Nivel de dosis 3
Los participantes del estudio # 13 - # 18 reciben el nivel de dosis 3 de dasatinib (100 mg/m2/día) además del tratamiento estándar (hasta 2 ciclos), si los participantes que recibieron el nivel de dosis 2 no experimentaron efectos secundarios intolerables. Cada curso de tratamiento es de 29 días. El curso de tratamiento 1 consiste en:
Los participantes que logran una respuesta de enfermedad estándar o mejor son elegibles para el curso 2 que consiste en dasatinib con fludarabina y citarabina sola. |
Administrado por vía oral en un horario de una vez al día según el nivel de dosis asignado al paciente en el momento de la inscripción (60, 80 o 100 mg/m2/día).
Los pacientes pueden ajustar la hora en que toman dasatinib siempre y cuando tomen el medicamento aproximadamente cada 24 horas.
Otros nombres:
30 mg/m2/dosis, infusión intravenosa durante 30 minutos, una vez al día, en los días 1 a 5, 5 dosis en total Participantes con peso corporal inferior a 12 kg, la dosis de fludarabina se corregirá de la siguiente manera: [peso (kg) x dosis (por m2)] dividido por 30
Otros nombres:
Infusión intravenosa de 2000 mg/m2/dosis durante 1 a 3 horas, comenzando 4 horas después del comienzo de fludarabina, una vez al día, en los días 1 a 5, 5 dosis en total Participantes con peso corporal inferior a 12Kg, la dosis de citarabina se corregirá de la siguiente manera: [peso (Kg) x dosis (por m2)] dividido por 30
Otros nombres:
Infusión intravenosa de 8 mg/m2/dosis durante 15 minutos, una vez al día, en los días 3 a 5, 3 dosis en total Participantes con peso corporal inferior a 12Kg, la dosis de idarubicina se corregirá de la siguiente manera: [peso (Kg) x dosis (por m2)] dividido por 30
Otros nombres:
Administrado por vía intratecal a todos los participantes el día 1 del curso 1 y 2. Omitir el día 1 del curso 1 si el participante recibió terapia de TI dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio. La quimioterapia intratecal se puede administrar durante la evaluación de la enfermedad al final del curso 1 (aspiración de líquido cefalorraquídeo y médula ósea) y se puede repetir cada 7 días con evaluaciones de la médula ósea según la preferencia institucional. Dosis de citarabina definida por edad:
El participante puede recibir terapia triple intratecal (ITT) si hay blastos persistentes en el líquido cefalorraquídeo (LCR) según el juicio clínico del médico tratante.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Seguridad de dasatinib evaluada por el número de eventos adversos
Periodo de tiempo: Duración del estudio (hasta 161 días)
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Se recopilará el número de eventos adversos a lo largo de la duración del estudio para evaluar la seguridad de dasatinib.
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Duración del estudio (hasta 161 días)
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Número de toxicidades limitantes de dosis (DLT)
Periodo de tiempo: Duración del Curso 1 (Hasta 42 Días)
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El número de toxicidades limitantes de la dosis (DLT) definidas por eventos adversos no hematológicos de grado 3 o superior que persisten durante más de 48 horas sin resolución a un derrame pleural de grado 2 o menos, grado 2 que persiste más de 1 semana, falta de recuperación un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) superior a 500/µl y un recuento de plaquetas superior a 50 000/µl.
Las toxicidades del nivel de dosis se evaluarán solo en el primer ciclo.
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Duración del Curso 1 (Hasta 42 Días)
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Dosis máxima tolerada (MTD)
Periodo de tiempo: Duración del estudio (hasta 161 días)
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La MTD será la dosis más alta a la que 1 o menos de seis pacientes experimenten toxicidades limitantes de la dosis (DLT).
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Duración del estudio (hasta 161 días)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Estado de remisión evaluado por aspiración/biopsia de médula ósea
Periodo de tiempo: Entre el día 29 y el día 43
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Se realizará una sola aspiración/biopsia de médula ósea para evaluar el estado de remisión entre los días 29 y 43.
El momento exacto de la aspiración/biopsia de la médula ósea depende de la recuperación del hemograma (recuento absoluto de neutrófilos superior a 500).
El día 43 es el último día en que se debe evaluar el estado de remisión.
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Entre el día 29 y el día 43
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Efecto de Dasatinib en la expresión de c-KIT evaluada por fosforilación de Stat3
Periodo de tiempo: Línea base, Fin de curso 1 (Hasta 49 días)
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El efecto de dasatinib sobre la expresión de c-KIT se medirá mediante la fosforilación de Stat3 en una línea celular de leucemia mieloide aguda con factor de unión central (CBF AML) tratada con plasma del paciente.
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Línea base, Fin de curso 1 (Hasta 49 días)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Melinda Pauly, MD, Emory University
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Leucemia
- Leucemia Mieloide
- Leucemia Mieloide Aguda
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Antivirales
- Inhibidores de enzimas
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Inhibidores de la topoisomerasa II
- Inhibidores de la topoisomerasa
- Inhibidores de la proteína quinasa
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Fludarabina
- Citarabina
- Idarubicina
- Dasatinib
Otros números de identificación del estudio
- IRB00078620
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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