Dasatinibe em Combinação com Quimioterapia para Leucemia Mielóide Aguda Recidivante ou Refratária ao Fator de Ligação ao Núcleo
Dasatinibe em combinação com quimioterapia para leucemia mielóide aguda recidivante ou refratária ao fator de ligação central: um estudo de fase I (AflacLL1401)
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Este estudo de Fase I é para crianças e adolescentes com leucemia mielóide aguda (LMA) que voltou (recidiva) ou se tornou resistente (refratária) às terapias padrão. Os pesquisadores querem saber se um medicamento chamado dasatinib é seguro quando usado em conjunto com a quimioterapia padrão no tratamento de pacientes com recaída ou com LMA resistente. Sua leucemia tem uma mutação genética específica, chamada fator de ligação ao núcleo.
Este tipo de leucemia tem um aumento de uma proteína promotora de câncer chamada c-KIT. O dasatinibe pode atingir essa proteína em experimentos de laboratório. Estudos de laboratório e outros estudos sugerem que o dasatinib pode prevenir o crescimento de células de leucemia mielóide aguda e pode levar à destruição de células de leucemia.
O principal objetivo deste estudo é encontrar uma dose segura de dasatinib e descobrir os efeitos colaterais do dasatinib quando administrado em combinação com a quimioterapia padrão para crianças e adolescentes. Estudos semelhantes estão sendo feitos atualmente em pacientes adultos. O Dasatinib provou ser seguro e eficaz no tratamento de outros tipos de leucemia, tanto isoladamente como em combinação com a quimioterapia padrão. Não é, no entanto, aprovado pela FDA para uso em crianças.
Três a seis participantes receberão a dose inicial do medicamento. Se os efeitos colaterais não forem muito graves, o próximo grupo de participantes tomará o medicamento do estudo em uma dose mais alta. Serão testados até dois níveis de dose do medicamento do estudo. O dasatinibe é administrado por via oral uma vez ao dia nos dias 6 a 29 de cada ciclo de 42 dias. Os participantes podem receber dois ciclos neste estudo.
Além do dasatinibe, os participantes recebem quimioterapia por via intravenosa (IV) com fludarabina, citarabina, idarrubicina, bem como no líquido cefalorraquidiano (quimioterapia intratecal ou IT). A quimioterapia intratecal inclui citarabina no início de cada ciclo. Esses medicamentos fazem parte do tratamento padrão da LMA. Se no momento da entrada no estudo um indivíduo tiver células de leucemia em seu fluido espinhal (leucemia do SNC), ele pode receber quimioterapia intratecal adicional com citarabina, metotrexato e hidrocortisona (triplos IT) durante cada ciclo.
Os testes de pesquisa necessários incluem coleta de sangue farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) (cerca de 1 colher de chá de cada vez) durante o ciclo 1. Testes de pesquisa opcionais incluem medula extra (cerca de 1 colher de chá de cada vez) para testes genéticos e armazenamento de medula (1 colher de chá) para estudos futuros sobre o câncer.
Os Objetivos Primários deste estudo são:
- Avaliar a segurança da combinação de dasatinibe com quimioterapia de reindução composta por idarrubicina, fludarabina e citarabina (Ida - FLU/Ara) em crianças com leucemia mielóide aguda recidivante ou refratária ao fator de ligação ao núcleo (CBF AML)
- Caracterizar o perfil de toxicidade desta combinação em pacientes pediátricos com CBF AML recidivante ou refratária
Os objetivos secundários deste estudo são:
- Estimar as taxas de resposta à quimioterapia combinada no contexto de um estudo de Fase I, em crianças com LMA em primeira ou maior recaída ou refratárias à quimioterapia de indução
- Determinar o genótipo dos éxons 8 e 17 do c-KIT e correlacionar com a taxa de resposta
- Caracterizar a expressão de c-KIT de blastos de medula óssea no início do estudo e no final do curso 1 da terapia e descrever qualquer correlação com a resposta à terapia
Os Objetivos Exploratórios são:
- Investigar descritivamente a modulação farmacodinâmica do alvo c-KIT, Stat3, em uma linhagem celular por plasma derivado do paciente
- Para realizar o sequenciamento de RNA em amostras de medula óssea na entrada do estudo, a fim de descrever a prevalência de mutações em genes associados à LMA, incluindo c-KIT, e correlacionar descritivamente com a sobrevida livre de progressão
- Para coletar espécimes de biologia na entrada do estudo e conclusão da terapia para futuros estudos de biologia
Tipo de estudo
Estágio
- Fase 1
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Leucemia Mielóide Aguda (LMA) recidivante ou refratária histologicamente confirmada e atende aos seguintes critérios: Doença recidivante é definida como LMA na 1ª ou maior recidiva medular; A doença refratária é definida como AML que não conseguiu entrar em remissão após a 1ª ou mais recaídas, OU AML que não conseguiu entrar em remissão após duas ou mais tentativas de indução do diagnóstico original
- ≥ 5% de blastos por morfologia na medula óssea ou evidência molecular de pelo menos 0,1% de blastos leucêmicos na medula óssea
- Evidência definitiva de t(8;21) ou inv(16) por um laboratório de citogenética aprovado pela CLIA desde o diagnóstico inicial
- SNC ou outros locais de doença extramedular. Nenhuma irradiação craniana é permitida durante a terapia de protocolo
- Lansky ≥ 50 para pacientes ≤ 16 anos; Karnofsky ≥ 50 para pacientes > 16 anos
- Ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapia anteriores antes de entrar neste estudo
- Ter funções renais e hepáticas adequadas
- Uma fração de encurtamento maior ou igual a 27% por ecocardiograma, OU fração de ejeção maior ou igual a 50% por angiografia com radionuclídeo (MUGA)
- Não deve ter qualquer evidência de dispneia em repouso, intolerância ao exercício e deve ter uma oximetria de pulso > 94% ao nível do mar
- Pacientes com transtorno convulsivo podem ser inscritos se bem controlados com anticonvulsivantes em dose estável por pelo menos 14 dias
- Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo confirmado dentro de 24 horas antes da inscrição
- Participantes do sexo feminino com bebês devem concordar em não amamentar seus bebês durante este estudo
- Os participantes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz aprovado pelo investigador durante o estudo e por um período mínimo de 6 meses após o tratamento do estudo
Critério de exclusão:
- Alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos usados no estudo
- Infecção sistêmica fúngica, bacteriana, viral ou outra em que eles exibem sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora apesar de antibióticos apropriados ou outro tratamento
- Qualquer doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo: infarto do miocárdio ou taquiarritmia ventricular em 6 meses, QTc prolongado > 480 mseg pela correção de Fridericia, anormalidade importante de condução, como bloqueio cardíaco de 2º ou 3º grau ou bloqueio de ramo sintomático, a menos que um marca-passo cardíaco esteja presente
- Planos para administrar quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia não protocolar durante o período do estudo
- Refratário a transfusões de glóbulos vermelhos ou plaquetas
- Recebendo terapia anticoagulante
- Necessidade de administrar medicamentos que inibem a função plaquetária, como aspirina ou clopidogrel
- Recebendo qualquer um dos seguintes potentes indutores ou inibidores do CYP3A4: eritromicina, claritromicina, cetoconazol, azitromicina, itraconazol, suco de toranja ou erva de São João
- Doença concomitante significativa, doença, distúrbio psiquiátrico ou problema social que comprometa a segurança do paciente ou a adesão ao protocolo de tratamento ou procedimentos, interfira no consentimento, na participação no estudo, no acompanhamento ou na interpretação dos resultados do estudo
- Indivíduos com síndrome de Down e síndromes de fragilidade do DNA (como anemia de Fanconi, síndrome de Bloom)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: Dose Nível 1
Os participantes do estudo #1 - #6 recebem nível de dose 1 de dasatinibe (60/mg/m2/dia) além do tratamento padrão, por até 2 ciclos. Cada curso de tratamento é de 29 dias. O curso de tratamento 1 consiste em:
Os participantes que atingirem uma resposta de doença padrão ou melhor são elegíveis para o curso 2, que consiste em dasatinibe com fludarabina e citarabina isoladamente. |
Administrado por via oral em uma programação diária com base no nível de dose atribuído ao paciente na inscrição (60, 80 ou 100 mg/m2/dia).
Os pacientes podem ajustar o horário em que tomam dasatinibe, desde que tomem o medicamento aproximadamente a cada 24 horas
Outros nomes:
30 mg/m2/dose, infusão intravenosa durante 30 minutos, uma vez ao dia, nos dias 1 a 5, total de 5 doses Participantes com peso corporal inferior a 12Kg, a dose de fludarabina será corrigida da seguinte forma: [peso (Kg) x dose (por m2)] dividido por 30
Outros nomes:
Infusão intravenosa de 2.000 mg/m2/dose durante 1 a 3 horas, começando 4 horas após o início da fludarabina, uma vez ao dia, nos dias 1 a 5, total de 5 doses Participantes com peso corporal inferior a 12Kg, a dose de citarabina será corrigida da seguinte forma: [peso (Kg) x dose (por m2)] dividido por 30
Outros nomes:
Infusão intravenosa de 8mg/m2/dose durante 15 minutos, uma vez ao dia, nos dias 3 a 5, total de 3 doses Participantes com peso corporal inferior a 12Kg, a dose de idarrubicina será corrigida da seguinte forma: [peso (Kg) x dose (por m2)] dividido por 30
Outros nomes:
Administrado por via intratecal a todos os participantes no dia 1 do curso 1 e 2. Omita no dia 1 do curso 1 se o participante recebeu terapia IT dentro de 7 dias antes da inscrição no estudo. A quimioterapia intratecal pode ser administrada durante a avaliação da doença no final do curso 1 (fluido espinhal e aspiração da medula óssea) e pode ser repetida a cada 7 dias com avaliações da medula óssea de acordo com a preferência da instituição. Dose de citarabina definida por idade:
O participante pode receber terapia tripla intratecal (ITT) se blastos persistentes estiverem presentes no líquido cefalorraquidiano (CSF) com base no julgamento clínico do médico assistente.
Outros nomes:
|
|
Experimental: Dose Nível 2
Os participantes do estudo # 7 - # 12 recebem nível de dose 2 de dasatinib (80/mg/m2/dia) além do tratamento padrão (até 2 ciclos), se os participantes que receberam nível de dose 1 não experimentaram efeitos colaterais intoleráveis. Cada curso de tratamento é de 29 dias. O curso de tratamento 1 consiste em:
Os participantes que atingirem uma resposta de doença padrão ou melhor são elegíveis para o curso 2, que consiste em dasatinibe com fludarabina e citarabina isoladamente. |
Administrado por via oral em uma programação diária com base no nível de dose atribuído ao paciente na inscrição (60, 80 ou 100 mg/m2/dia).
Os pacientes podem ajustar o horário em que tomam dasatinibe, desde que tomem o medicamento aproximadamente a cada 24 horas
Outros nomes:
30 mg/m2/dose, infusão intravenosa durante 30 minutos, uma vez ao dia, nos dias 1 a 5, total de 5 doses Participantes com peso corporal inferior a 12Kg, a dose de fludarabina será corrigida da seguinte forma: [peso (Kg) x dose (por m2)] dividido por 30
Outros nomes:
Infusão intravenosa de 2.000 mg/m2/dose durante 1 a 3 horas, começando 4 horas após o início da fludarabina, uma vez ao dia, nos dias 1 a 5, total de 5 doses Participantes com peso corporal inferior a 12Kg, a dose de citarabina será corrigida da seguinte forma: [peso (Kg) x dose (por m2)] dividido por 30
Outros nomes:
Infusão intravenosa de 8mg/m2/dose durante 15 minutos, uma vez ao dia, nos dias 3 a 5, total de 3 doses Participantes com peso corporal inferior a 12Kg, a dose de idarrubicina será corrigida da seguinte forma: [peso (Kg) x dose (por m2)] dividido por 30
Outros nomes:
Administrado por via intratecal a todos os participantes no dia 1 do curso 1 e 2. Omita no dia 1 do curso 1 se o participante recebeu terapia IT dentro de 7 dias antes da inscrição no estudo. A quimioterapia intratecal pode ser administrada durante a avaliação da doença no final do curso 1 (fluido espinhal e aspiração da medula óssea) e pode ser repetida a cada 7 dias com avaliações da medula óssea de acordo com a preferência da instituição. Dose de citarabina definida por idade:
O participante pode receber terapia tripla intratecal (ITT) se blastos persistentes estiverem presentes no líquido cefalorraquidiano (CSF) com base no julgamento clínico do médico assistente.
Outros nomes:
|
|
Experimental: Dose nível 3
Os participantes do estudo # 13 - # 18 recebem nível de dose 3 de dasatinib (100/mg/m2/dia) além do tratamento padrão (até 2 ciclos), se os participantes que receberam nível de dose 2 não experimentaram efeitos colaterais intoleráveis. Cada curso de tratamento é de 29 dias. O curso de tratamento 1 consiste em:
Os participantes que atingirem uma resposta de doença padrão ou melhor são elegíveis para o curso 2, que consiste em dasatinibe com fludarabina e citarabina isoladamente. |
Administrado por via oral em uma programação diária com base no nível de dose atribuído ao paciente na inscrição (60, 80 ou 100 mg/m2/dia).
Os pacientes podem ajustar o horário em que tomam dasatinibe, desde que tomem o medicamento aproximadamente a cada 24 horas
Outros nomes:
30 mg/m2/dose, infusão intravenosa durante 30 minutos, uma vez ao dia, nos dias 1 a 5, total de 5 doses Participantes com peso corporal inferior a 12Kg, a dose de fludarabina será corrigida da seguinte forma: [peso (Kg) x dose (por m2)] dividido por 30
Outros nomes:
Infusão intravenosa de 2.000 mg/m2/dose durante 1 a 3 horas, começando 4 horas após o início da fludarabina, uma vez ao dia, nos dias 1 a 5, total de 5 doses Participantes com peso corporal inferior a 12Kg, a dose de citarabina será corrigida da seguinte forma: [peso (Kg) x dose (por m2)] dividido por 30
Outros nomes:
Infusão intravenosa de 8mg/m2/dose durante 15 minutos, uma vez ao dia, nos dias 3 a 5, total de 3 doses Participantes com peso corporal inferior a 12Kg, a dose de idarrubicina será corrigida da seguinte forma: [peso (Kg) x dose (por m2)] dividido por 30
Outros nomes:
Administrado por via intratecal a todos os participantes no dia 1 do curso 1 e 2. Omita no dia 1 do curso 1 se o participante recebeu terapia IT dentro de 7 dias antes da inscrição no estudo. A quimioterapia intratecal pode ser administrada durante a avaliação da doença no final do curso 1 (fluido espinhal e aspiração da medula óssea) e pode ser repetida a cada 7 dias com avaliações da medula óssea de acordo com a preferência da instituição. Dose de citarabina definida por idade:
O participante pode receber terapia tripla intratecal (ITT) se blastos persistentes estiverem presentes no líquido cefalorraquidiano (CSF) com base no julgamento clínico do médico assistente.
Outros nomes:
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Segurança do Dasatinibe avaliada pelo Número de Eventos Adversos
Prazo: Duração do estudo (até 161 dias)
|
O número de eventos adversos ao longo da duração do estudo será coletado para avaliar a segurança do dasatinibe.
|
Duração do estudo (até 161 dias)
|
|
Número de Toxicidades Limitantes de Dose (DLT)
Prazo: Duração do Curso 1 (Até 42 Dias)
|
O número de toxicidades limitantes da dose (DLT), conforme definido por eventos adversos não hematológicos de grau 3 ou superior, persistindo por mais de 48 horas sem resolução para grau 2 ou menos, derrame pleural de grau 2 que persiste por mais de 1 semana, falha na recuperação uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) superior a 500/µL e contagem de plaquetas superior a 50.000/µL.
As toxicidades do nível de dose serão avaliadas apenas no primeiro curso.
|
Duração do Curso 1 (Até 42 Dias)
|
|
Dose Máxima Tolerada (MTD)
Prazo: Duração do estudo (até 161 dias)
|
O MTD será a dose mais alta na qual 1 ou menos de seis pacientes apresentam toxicidades limitantes de dose (DLT).
|
Duração do estudo (até 161 dias)
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Status de remissão avaliado por aspiração/biópsia de medula óssea
Prazo: Entre o dia 29 e o dia 43
|
Uma única aspiração/biópsia da medula óssea será realizada para avaliar o estado de remissão entre os dias 29 e 43.
O momento exato da aspiração/biópsia da medula óssea depende da recuperação do hemograma (contagem absoluta de neutrófilos superior a 500).
O dia 43 é o último dia em que o status da remissão deve ser avaliado.
|
Entre o dia 29 e o dia 43
|
|
Efeito do Dasatinibe na Expressão de c-KIT avaliada por Fosforilação de Stat3
Prazo: Linha de base, Fim do curso 1 (Até 49 dias)
|
O efeito de dasatinib na expressão de c-KIT será medido por fosforilação de Stat3 em uma linha celular de leucemia mielóide aguda (CBF AML) do fator de ligação central tratada com plasma do paciente.
|
Linha de base, Fim do curso 1 (Até 49 dias)
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Melinda Pauly, MD, Emory University
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Leucemia
- Leucemia Mieloide
- Leucemia Mieloide Aguda
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Antivirais
- Inibidores Enzimáticos
- Antimetabólitos, Antineoplásicos
- Antimetabólitos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Inibidores da Topoisomerase II
- Inibidores da Topoisomerase
- Inibidores de proteína quinase
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Fludarabina
- Citarabina
- Idarrubicina
- Dasatinibe
Outros números de identificação do estudo
- IRB00078620
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .