Dasatinib i kombinasjon med kjemoterapi for residiverende eller refraktær kjernebindingsfaktor Akutt myeloid leukemi
Dasatinib i kombinasjon med kjemoterapi for residiverende eller refraktær kjernebindingsfaktor Akutt myeloid leukemi: En fase I-studie (AflacLL1401)
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
Denne fase I-studien er for barn og ungdom som har akutt myelogen leukemi (AML) som har kommet tilbake (tilbakefallt) eller har blitt resistente (refraktær) mot standardbehandlinger. Forskere vil vite om et legemiddel kalt dasatinib er trygt når det brukes sammen med standard kjemoterapi ved behandling av pasienter som har fått tilbakefall eller har resistent AML. Leukemien deres har en spesiell genetisk mutasjon, kalt kjernebindende faktor.
Denne typen leukemi har en økning av et kreftfremmende protein kalt c-KIT. Dasatinib kan målrette mot dette proteinet i laboratorieeksperimenter. Laboratoriestudier og andre studier tyder på at dasatinib kan hindre akutte myeloide leukemiceller i å vokse og kan føre til ødeleggelse av leukemiceller.
Hovedmålet med denne studien er å finne en sikker dose dasatinib og å finne ut av bivirkninger av dasatinib når det gis i kombinasjon med standard kjemoterapi til barn og ungdom. Lignende studier gjøres for tiden på voksne pasienter. Dasatinib har vist seg trygt og effektivt i behandlingen av andre typer leukemi, både i seg selv og i kombinasjon med standard kjemoterapi. Det er imidlertid ikke FDA-godkjent for bruk hos barn.
Tre til seks deltakere vil motta startdosen av stoffet. Hvis bivirkningene ikke er for alvorlige, vil neste gruppe deltakere ta studiemedikamentet på et høyere dosenivå. Opptil to dosenivåer av studiemedikamentet vil bli testet. Dasatinib gis gjennom munnen én gang daglig på dag 6 til 29 i hver 42-dagers syklus. Deltakerne kan motta to sykluser i denne studien.
I tillegg til dasatinib får deltakerne kjemoterapi intravenøst (IV) med fludarabin, cytarabin, idarubicin, samt i spinalvæsken (intratekal eller IT kjemoterapi). Intratekal kjemoterapi inkluderer cytarabin ved starten av hver syklus. Disse stoffene er en del av standard AML-behandling. Hvis et forsøksperson på tidspunktet for studiestart har leukemiceller i spinalvæsken (CNS-leukemi), kan de få ytterligere intratekal kjemoterapi med cytarabin, metotreksat og hydrokortison (IT-trippel) i løpet av hver syklus.
Nødvendige forskningstester inkluderer farmakokinetiske (PK) og farmakodynamiske (PD) blodprøver (ca. 1 teskje hver gang) under syklus 1. Valgfrie forskningstester inkluderer ekstra marg (ca. 1 teskje hver gang) for genetisk testing og banking av marg (1 teskje) for fremtidige studier om kreft.
Primære mål for denne studien er:
- For å evaluere sikkerheten ved å kombinere dasatinib med reinduksjonskjemoterapi bestående av idarubicin, fludarabin og cytarabin (Ida - FLU/Ara) hos barn med residiverende eller refraktær kjernebindingsfaktor akutt myeloid leukemi (CBF AML)
- For å karakterisere toksisitetsprofilen til denne kombinasjonen hos pediatriske pasienter med residiverende eller refraktær CBF AML
Sekundære mål for denne studien er:
- For å estimere responsratene på kombinasjonskjemoterapien i sammenheng med en fase I-studie, hos barn med AML i første eller større tilbakefall eller refraktær mot induksjonskjemoterapi
- For å bestemme genotypen til c-KIT ekson 8 og 17 og korrelere med responsrate
- Å karakterisere c-KIT-uttrykk av benmargseksplosjoner ved studiestart og ved slutten av kurs 1 av terapien og beskrive enhver sammenheng med respons på terapi
Utforskende mål er:
- For å undersøke beskrivende den farmakodynamiske moduleringen av c-KIT-målet, Stat3, i en cellelinje ved hjelp av pasientavledet plasma
- For å utføre RNA-sekvensering på benmargsprøver ved studiestart for å beskrive prevalensen av mutasjoner i AML-assosierte gener, inkludert c-KIT, og korrelere beskrivende med progresjonsfri overlevelse
- Å samle biologiprøver ved studiestart og fullføring av terapi for fremtidige biologistudier
Studietype
Fase
- Fase 1
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Histologisk bekreftet residiverende eller refraktær Akutt Myeloid Leukemi (AML) og oppfyller følgende kriterier: Tilbakefallende sykdom er definert som AML ved 1. eller større margrelaps; Refraktær sykdom er definert som AML som ikke klarte å gå i remisjon etter 1. eller større tilbakefall, ELLER AML som ikke klarte å gå i remisjon etter to eller flere induksjonsforsøk fra opprinnelig diagnose
- ≥ 5 % blaster etter morfologi i benmargen eller molekylært bevis på minst 0,1 % leukemiske blaster i benmargen
- Definitivt bevis på t(8;21) eller inv(16) av et CLIA-godkjent cytogenetisk laboratorium fra første diagnose
- CNS eller andre steder med ekstramedullær sykdom. Ingen kraniell bestråling er tillatt under protokollbehandlingen
- Lansky ≥ 50 for pasienter ≤ 16 år; Karnofsky ≥ 50 for pasienter > 16 år
- Har kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før du begynte i denne studien
- Ha tilstrekkelige nyre- og leverfunksjoner
- En forkortningsfraksjon større enn eller lik 27 % ved ekkokardiogram, ELLER ejeksjonsfraksjon større enn eller lik 50 % ved radionuklidangiogram (MUGA)
- Må ikke ha noen tegn på dyspné i hvile, treningsintoleranse, og må ha en pulsoksymetri > 94 % ved havnivå
- Pasienter med en anfallsforstyrrelse kan inkluderes hvis de er godt kontrollert med antikonvulsiva i en dose som har vært stabil i minst 14 dager
- Kvinnelige deltakere i fertil alder må ha bekreftet en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 24 timer før påmelding
- Kvinnelige deltakere med spedbarn må samtykke i å ikke amme spedbarnet mens de er på denne studien
- Mannlige og kvinnelige deltakere i fertil alder må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode godkjent av utrederen under studien og i minimum 6 måneder etter studiebehandlingen
Ekskluderingskriterier:
- Kjent allergi mot noen av stoffene som ble brukt i studien
- Systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som de viser pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen uten bedring til tross for passende antibiotika eller annen behandling
- Enhver klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert: hjerteinfarkt eller ventrikulær takyarytmi innen 6 måneder, forlenget QTc > 480 msek ved Fridericia-korreksjonen, større ledningsavvik, slik som 2. eller 3. grads hjerteblokk eller symptomatisk grenblokk, med mindre en pacemaker er tilstede
- Planlegger å administrere ikke-protokollbasert kjemoterapi, strålebehandling eller immunterapi i løpet av studieperioden
- Refraktær overfor røde blodlegemer eller blodplatetransfusjoner
- Mottar antikoagulasjonsbehandling
- Et behov for å administrere legemidler som hemmer blodplatefunksjonen, for eksempel aspirin eller klopidogrel
- Får noen av følgende potente CYP3A4-induktorer eller -hemmere: erytromycin, klaritromycin, ketokonazol, azitromycin, itrakonazol, grapefruktjuice eller johannesurt
- Betydelig samtidig sykdom, sykdom, psykiatrisk lidelse eller sosialt problem som ville kompromittere pasientsikkerheten eller overholdelse av protokollbehandlingen eller prosedyrene, forstyrre samtykke, studiedeltakelse, oppfølging eller tolkning av studieresultater
- Personer med Downs syndrom og DNA-skjørhetssyndrom (som Fanconi-anemi, Bloom-syndrom)
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Dosenivå 1
Studiedeltakere #1 - #6 mottar dosenivå 1 av dasatinib (60/mg/m2/dag) i tillegg til standardbehandlingen, i opptil 2 kurer. Hvert behandlingsforløp er på 29 dager. Behandlingsforløp 1 består av:
Deltakere som oppnår respons på standard sykdom eller bedre er kvalifisert for kurs 2 bestående av dasatinib med fludarabin og cytarabin alene. |
Administrert oralt på en gang daglig plan basert på dosenivået tildelt pasienten ved innrullering (60, 80 eller 100 mg/m2/dag).
Pasienter kan justere tiden de tar dasatinib så lenge de tar stoffet omtrent hver 24. time
Andre navn:
30 mg/m2/dose, intravenøs infusjon over 30 minutter, en gang daglig, på dag 1 til 5, totalt 5 doser Deltakere med kroppsvekt mindre enn 12 kg, vil fludarabin-dosen bli korrigert som følger: [vekt (Kg) x dose (per m2)] delt på 30
Andre navn:
2000 mg/m2/dose intravenøs infusjon over 1 til 3 timer, med start 4 timer etter begynnelsen av fludarabin, en gang daglig, på dag 1 til 5, totalt 5 doser Deltakere med kroppsvekt mindre enn 12 kg, vil cytarabin-dosen bli korrigert som følger: [vekt (Kg) x dose (per m2)] delt på 30
Andre navn:
8mg/m2/dose intravenøs infusjon over 15 minutter, én gang daglig, på dag 3 til 5, totalt 3 doser Deltakere med kroppsvekt mindre enn 12 kg, idarubicin-dosen vil bli korrigert som følger: [vekt (Kg) x dose (per m2)] delt på 30
Andre navn:
Gis intratekalt til alle deltakere på dag 1 av kurs 1 og 2. Utelat på dag 1 av kurs 1 dersom deltaker mottok IT-terapi innen 7 dager før studieopptak. Intratekal kjemoterapi kan gis i løpet av slutten av kurs 1 sykdomsevaluering (spinalvæske og benmargsaspirasjon) og kan gjentas hver 7. dag med benmargsevalueringer per institusjonspreferanse. Cytarabindose definert av alder:
Deltakeren kan få intratekal trippelterapi (ITT) hvis vedvarende blaster er tilstede i cerebral spinalvæske (CSF) basert på den behandlende legens kliniske vurdering.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Dosenivå 2
Studiedeltakere # 7 - # 12 får dosenivå 2 av dasatinib (80/mg/m2/dag) i tillegg til standardbehandlingen (opptil 2 kurer), hvis deltakerne som fikk dosenivå 1 ikke opplevde utålelige bivirkninger. Hvert behandlingsforløp er på 29 dager. Behandlingsforløp 1 består av:
Deltakere som oppnår respons på standard sykdom eller bedre er kvalifisert for kurs 2 bestående av dasatinib med fludarabin og cytarabin alene. |
Administrert oralt på en gang daglig plan basert på dosenivået tildelt pasienten ved innrullering (60, 80 eller 100 mg/m2/dag).
Pasienter kan justere tiden de tar dasatinib så lenge de tar stoffet omtrent hver 24. time
Andre navn:
30 mg/m2/dose, intravenøs infusjon over 30 minutter, en gang daglig, på dag 1 til 5, totalt 5 doser Deltakere med kroppsvekt mindre enn 12 kg, vil fludarabin-dosen bli korrigert som følger: [vekt (Kg) x dose (per m2)] delt på 30
Andre navn:
2000 mg/m2/dose intravenøs infusjon over 1 til 3 timer, med start 4 timer etter begynnelsen av fludarabin, en gang daglig, på dag 1 til 5, totalt 5 doser Deltakere med kroppsvekt mindre enn 12 kg, vil cytarabin-dosen bli korrigert som følger: [vekt (Kg) x dose (per m2)] delt på 30
Andre navn:
8mg/m2/dose intravenøs infusjon over 15 minutter, én gang daglig, på dag 3 til 5, totalt 3 doser Deltakere med kroppsvekt mindre enn 12 kg, idarubicin-dosen vil bli korrigert som følger: [vekt (Kg) x dose (per m2)] delt på 30
Andre navn:
Gis intratekalt til alle deltakere på dag 1 av kurs 1 og 2. Utelat på dag 1 av kurs 1 dersom deltaker mottok IT-terapi innen 7 dager før studieopptak. Intratekal kjemoterapi kan gis i løpet av slutten av kurs 1 sykdomsevaluering (spinalvæske og benmargsaspirasjon) og kan gjentas hver 7. dag med benmargsevalueringer per institusjonspreferanse. Cytarabindose definert av alder:
Deltakeren kan få intratekal trippelterapi (ITT) hvis vedvarende blaster er tilstede i cerebral spinalvæske (CSF) basert på den behandlende legens kliniske vurdering.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Dosenivå 3
Studiedeltakere nr. 13 - nr. 18 får dosenivå 3 av dasatinib (100/mg/m2/dag) i tillegg til standardbehandlingen (opptil 2 kurer), hvis deltakerne som fikk dosenivå 2 ikke opplevde uutholdelige bivirkninger. Hvert behandlingsforløp er på 29 dager. Behandlingsforløp 1 består av:
Deltakere som oppnår respons på standard sykdom eller bedre er kvalifisert for kurs 2 bestående av dasatinib med fludarabin og cytarabin alene. |
Administrert oralt på en gang daglig plan basert på dosenivået tildelt pasienten ved innrullering (60, 80 eller 100 mg/m2/dag).
Pasienter kan justere tiden de tar dasatinib så lenge de tar stoffet omtrent hver 24. time
Andre navn:
30 mg/m2/dose, intravenøs infusjon over 30 minutter, en gang daglig, på dag 1 til 5, totalt 5 doser Deltakere med kroppsvekt mindre enn 12 kg, vil fludarabin-dosen bli korrigert som følger: [vekt (Kg) x dose (per m2)] delt på 30
Andre navn:
2000 mg/m2/dose intravenøs infusjon over 1 til 3 timer, med start 4 timer etter begynnelsen av fludarabin, en gang daglig, på dag 1 til 5, totalt 5 doser Deltakere med kroppsvekt mindre enn 12 kg, vil cytarabin-dosen bli korrigert som følger: [vekt (Kg) x dose (per m2)] delt på 30
Andre navn:
8mg/m2/dose intravenøs infusjon over 15 minutter, én gang daglig, på dag 3 til 5, totalt 3 doser Deltakere med kroppsvekt mindre enn 12 kg, idarubicin-dosen vil bli korrigert som følger: [vekt (Kg) x dose (per m2)] delt på 30
Andre navn:
Gis intratekalt til alle deltakere på dag 1 av kurs 1 og 2. Utelat på dag 1 av kurs 1 dersom deltaker mottok IT-terapi innen 7 dager før studieopptak. Intratekal kjemoterapi kan gis i løpet av slutten av kurs 1 sykdomsevaluering (spinalvæske og benmargsaspirasjon) og kan gjentas hver 7. dag med benmargsevalueringer per institusjonspreferanse. Cytarabindose definert av alder:
Deltakeren kan få intratekal trippelterapi (ITT) hvis vedvarende blaster er tilstede i cerebral spinalvæske (CSF) basert på den behandlende legens kliniske vurdering.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sikkerheten til Dasatinib vurderes ut fra antall bivirkninger
Tidsramme: Studievarighet (opptil 161 dager)
|
Antallet uønskede hendelser gjennom hele studiens varighet vil bli samlet inn for å vurdere sikkerheten til dasatinib.
|
Studievarighet (opptil 161 dager)
|
|
Antall dosebegrensende toksisiteter (DLT)
Tidsramme: Varighet av kurs 1 (opptil 42 dager)
|
Antall dosebegrensende toksisiteter (DLT) som definert av grad 3 eller høyere ikke-hematologiske bivirkninger som vedvarer i mer enn 48 timer uten resolusjon til en grad 2 eller mindre, grad 2 pleural effusjon som vedvarer lenger enn 1 uke, manglende restitusjon et absolutt nøytrofiltall (ANC) på over 500/µL, og et blodplateantall på over 50 000/µL.
Toksisitet på dosenivå vil kun bli vurdert i det første kurset.
|
Varighet av kurs 1 (opptil 42 dager)
|
|
Maksimal tolerert dose (MTD)
Tidsramme: Studievarighet (opptil 161 dager)
|
MTD vil være den høyeste dosen der 1 eller færre av seks pasienter opplever dosebegrensende toksisitet (DLT).
|
Studievarighet (opptil 161 dager)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Remisjonsstatus vurdert ved benmargsaspirasjon/biopsi
Tidsramme: Mellom dag 29 og dag 43
|
En enkelt benmargsaspirasjon/biopsi vil bli utført for å vurdere remisjonsstatus mellom dag 29 og 43.
Det nøyaktige tidspunktet for benmargsaspirasjonen/biopsien er avhengig av gjenoppretting av blodtellingen (absolutt nøytrofiltall over 500).
Dag 43 er siste dag remisjonsstatus må vurderes.
|
Mellom dag 29 og dag 43
|
|
Effekt av Dasatinib på c-KIT-ekspresjon vurdert ved fosforylering av Stat3
Tidsramme: Grunnlinje, slutt på kurs 1 (opptil 49 dager)
|
Effekten av dasatinib på c-KIT-ekspresjon vil bli målt ved fosforylering av Stat3 i en kjernebindingsfaktor akutt myeloid leukemi (CBF AML) cellelinje behandlet med pasientplasma.
|
Grunnlinje, slutt på kurs 1 (opptil 49 dager)
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Melinda Pauly, MD, Emory University
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer
- Leukemi
- Leukemi, myeloid
- Leukemi, Myeloid, Akutt
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infeksjonsmidler
- Antivirale midler
- Enzymhemmere
- Antimetabolitter, antineoplastisk
- Antimetabolitter
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Topoisomerase II-hemmere
- Topoisomerasehemmere
- Proteinkinasehemmere
- Antibiotika, antineoplastisk
- Fludarabin
- Cytarabin
- Idarubicin
- Dasatinib
Andre studie-ID-numre
- IRB00078620
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .