Дазатиниб в комбинации с химиотерапией при рецидивирующем или рефрактерном остром миелоидном лейкозе
Дазатиниб в комбинации с химиотерапией при рецидивирующем или рефрактерном остром миелоидном лейкозе с фактором связывания кора: исследование фазы I (AflacLL1401)
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
Это исследование фазы I предназначено для детей и подростков с острым миелогенным лейкозом (ОМЛ), который вернулся (рецидив) или стал устойчивым (рефрактерным) к стандартным методам лечения. Исследователи хотят знать, безопасен ли препарат под названием дазатиниб при использовании вместе со стандартной химиотерапией для лечения пациентов с рецидивом или резистентным ОМЛ. Их лейкемия имеет особую генетическую мутацию, называемую кор-связывающим фактором.
Этот тип лейкемии имеет увеличение белка, способствующего развитию рака, называемого c-KIT. Дазатиниб может воздействовать на этот белок в лабораторных экспериментах. Лабораторные и другие исследования показывают, что дазатиниб может предотвращать рост клеток острого миелоидного лейкоза и может приводить к разрушению лейкозных клеток.
Основная цель этого исследования — найти безопасную дозу дазатиниба и выяснить побочные эффекты дазатиниба при его применении в сочетании со стандартной химиотерапией у детей и подростков. Аналогичные исследования в настоящее время проводятся у взрослых пациентов. Доказано, что дазатиниб безопасен и эффективен при лечении других типов лейкемии как сам по себе, так и в сочетании со стандартной химиотерапией. Однако он не одобрен FDA для использования у детей.
От трех до шести участников получат стартовую дозу препарата. Если побочные эффекты не слишком серьезны, следующая группа участников будет принимать исследуемый препарат в более высокой дозе. Будет проверено до двух уровней доз исследуемого препарата. Дазатиниб назначают внутрь один раз в день с 6 по 29 день каждого 42-дневного цикла. Участники могут получить два цикла в этом исследовании.
Помимо дазатиниба участники получают химиотерапию внутривенно (в/в) флударабином, цитарабином, идарубицином, а также в спинномозговой жидкости (интратекальная или ИТ-химиотерапия). Интратекальная химиотерапия включает цитарабин в начале каждого цикла. Эти препараты являются частью стандартного лечения ОМЛ. Если на момент включения в исследование у субъекта обнаруживаются лейкозные клетки в спинномозговой жидкости (лейкемия ЦНС), ему может быть назначена дополнительная интратекальная химиотерапия цитарабином, метотрексатом и гидрокортизоном (тройная ИТ) в течение каждого цикла.
Обязательные исследовательские тесты включают забор крови на фармакокинетику (ФК) и фармакодинамику (ФД) (примерно по 1 чайной ложке каждый раз) во время цикла 1. Дополнительные исследовательские тесты включают дополнительный костный мозг (около 1 чайной ложки каждый раз) для генетического тестирования и резервирование костного мозга (1 чайная ложка) для будущих исследований рака.
Основные цели этого исследования:
- Оценить безопасность комбинирования дазатиниба с реиндукционной химиотерапией, состоящей из идарубицина, флударабина и цитарабина (Ida - FLU/Ara), у детей с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (CBF AML)
- Охарактеризовать профиль токсичности этой комбинации у детей с рецидивирующим или рефрактерным CBF AML.
Второстепенными задачами данного исследования являются:
- Оценить частоту ответа на комбинированную химиотерапию в контексте исследования фазы I у детей с ОМЛ с первым или большим рецидивом или с рефрактерностью к индукционной химиотерапии.
- Для определения генотипа экзонов c-KIT 8 и 17 и корреляции с частотой ответов
- Охарактеризовать экспрессию c-KIT бластов костного мозга в начале исследования и в конце 1-го курса терапии и описать любую корреляцию с ответом на терапию.
Исследовательские цели:
- Описательно исследовать фармакодинамическую модуляцию мишени c-KIT, Stat3, в клеточной линии с помощью плазмы, полученной от пациента.
- Выполнить секвенирование РНК в образцах костного мозга при включении в исследование, чтобы описать распространенность мутаций в генах, связанных с ОМЛ, включая c-KIT, и описательно коррелировать с выживаемостью без прогрессирования.
- Для сбора биологических образцов при поступлении в исследование и завершении терапии для будущих исследований по биологии.
Тип исследования
Фаза
- Фаза 1
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Гистологически подтвержденный рецидивирующий или рефрактерный острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и отвечающий следующим критериям: Рецидив заболевания определяется как ОМЛ при 1-м или более рецидиве костного мозга; Рефрактерное заболевание определяется как ОМЛ, у которого не наступила ремиссия после 1-го или более рецидивов, ИЛИ ОМЛ, у которого не наступила ремиссия после двух или более попыток индукции исходного диагноза.
- ≥ 5 % бластов по морфологии в костном мозге или молекулярные доказательства не менее 0,1 % лейкемических бластов в костном мозге
- Окончательное подтверждение наличия t(8;21) или inv(16) в цитогенетической лаборатории, одобренной CLIA, с момента первоначального диагноза
- ЦНС или другие очаги экстрамедуллярного поражения. Во время протокольной терапии не допускается краниальное облучение.
- Lansky ≥ 50 для пациентов ≤ 16 лет; Karnofsky ≥ 50 для пациентов > 16 лет
- Полностью оправились от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование.
- Иметь адекватную функцию почек и печени
- Фракция укорочения больше или равна 27% по эхокардиограмме, ИЛИ фракция выброса больше или равна 50% по радионуклидной ангиограмме (MUGA)
- Не должно быть никаких признаков одышки в покое, непереносимости физической нагрузки, пульсоксиметрия должна быть > 94% на уровне моря.
- Пациенты с судорожным расстройством могут быть включены в исследование, если они хорошо контролируются противосудорожными препаратами в дозе, стабильной в течение не менее 14 дней.
- Женщины-участницы с детородным потенциалом должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке, подтвержденный в течение 24 часов до зачисления.
- Женщины-участницы с младенцами должны согласиться не кормить грудью своих детей во время этого исследования.
- Участники мужского и женского пола детородного возраста должны согласиться использовать эффективный метод контрацепции, одобренный исследователем, во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после исследуемого лечения.
Критерий исключения:
- Известная аллергия на любой из препаратов, использованных в исследовании.
- Системная грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция, при которой у них проявляются постоянные признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение.
- Любое клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, в том числе: инфаркт миокарда или желудочковая тахиаритмия в течение 6 месяцев, удлинение интервала QTc > 480 мс за счет коррекции Фридериции, серьезные нарушения проводимости, такие как блокада сердца 2-й или 3-й степени или симптоматическая блокада ножек пучка Гиса, если не установлен кардиостимулятор.
- Планы проведения непротокольной химиотерапии, лучевой терапии или иммунотерапии в течение периода исследования
- Рефрактерность к переливаниям эритроцитов или тромбоцитов
- Получает антикоагулянтную терапию
- Необходимость введения препаратов, подавляющих функцию тромбоцитов, таких как аспирин или клопидогрел.
- Прием любого из следующих мощных индукторов или ингибиторов CYP3A4: эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, азитромицин, итраконазол, грейпфрутовый сок или зверобой.
- Серьезное сопутствующее заболевание, болезнь, психическое расстройство или социальная проблема, которые могут поставить под угрозу безопасность пациента или соблюдение протокола лечения или процедур, помешать согласию, участию в исследовании, последующему наблюдению или интерпретации результатов исследования.
- Лица с синдромом Дауна и синдромами ломкости ДНК (такими как анемия Фанкони, синдром Блума)
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Уровень дозы 1
Участники исследования №1–№6 получают уровень дозы 1 дазатиниба (60 мг/м2/день) в дополнение к стандартному лечению в течение до 2 курсов. Каждый курс лечения составляет 29 дней. Курс лечения 1 состоит из:
Участники, достигшие ответа стандартного заболевания или выше, имеют право на курс 2, состоящий из дазатиниба с флударабином и только цитарабина. |
Вводят перорально один раз в день в зависимости от уровня дозы, назначенной пациенту при регистрации (60, 80 или 100 мг/м2/день).
Пациенты могут корректировать время приема дазатиниба, если они принимают препарат примерно каждые 24 часа.
Другие имена:
30 мг/м2/доза, внутривенная инфузия в течение 30 минут, один раз в день, с 1 по 5 дни, всего 5 доз Для участников с массой тела менее 12 кг доза флударабина будет скорректирована следующим образом: [вес (кг) x доза (на м2)] разделить на 30.
Другие имена:
2000 мг/м2/доза внутривенная инфузия в течение 1–3 часов, начиная с 4 часов после начала приема флударабина, один раз в день, с 1 по 5 дни, всего 5 доз Для участников с массой тела менее 12 кг доза цитарабина будет скорректирована следующим образом: [вес (кг) x доза (на м2)] разделить на 30.
Другие имена:
Внутривенная инфузия 8 мг/м2/доза в течение 15 минут один раз в день с 3 по 5 день, всего 3 дозы Для участников с массой тела менее 12 кг доза идарубицина будет скорректирована следующим образом: [вес (кг) x доза (на м2)] разделить на 30.
Другие имена:
Вводится интратекально всем участникам в 1-й день курса 1 и 2. Пропускается в 1-й день курса 1, если участник получал ИТ-терапию в течение 7 дней до включения в исследование. Интратекальная химиотерапия может быть назначена в конце первого курса оценки заболевания (спинномозговая жидкость и аспирация костного мозга) и может повторяться каждые 7 дней с оценкой костного мозга в соответствии с предпочтениями учреждения. Доза цитарабина в зависимости от возраста:
Участник может получить интратекальную тройную терапию (ИТТ), если в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) присутствуют стойкие бласты на основании клинического заключения лечащего врача.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Уровень дозы 2
Участники исследования № 7 - № 12 получают 2-й уровень дозы дазатиниба (80 мг/м2/сут) в дополнение к стандартному лечению (до 2 курсов), если у участников, получающих 1-й уровень дозы, не возникали непереносимые побочные эффекты. Каждый курс лечения составляет 29 дней. Курс лечения 1 состоит из:
Участники, достигшие ответа стандартного заболевания или выше, имеют право на курс 2, состоящий из дазатиниба с флударабином и только цитарабина. |
Вводят перорально один раз в день в зависимости от уровня дозы, назначенной пациенту при регистрации (60, 80 или 100 мг/м2/день).
Пациенты могут корректировать время приема дазатиниба, если они принимают препарат примерно каждые 24 часа.
Другие имена:
30 мг/м2/доза, внутривенная инфузия в течение 30 минут, один раз в день, с 1 по 5 дни, всего 5 доз Для участников с массой тела менее 12 кг доза флударабина будет скорректирована следующим образом: [вес (кг) x доза (на м2)] разделить на 30.
Другие имена:
2000 мг/м2/доза внутривенная инфузия в течение 1–3 часов, начиная с 4 часов после начала приема флударабина, один раз в день, с 1 по 5 дни, всего 5 доз Для участников с массой тела менее 12 кг доза цитарабина будет скорректирована следующим образом: [вес (кг) x доза (на м2)] разделить на 30.
Другие имена:
Внутривенная инфузия 8 мг/м2/доза в течение 15 минут один раз в день с 3 по 5 день, всего 3 дозы Для участников с массой тела менее 12 кг доза идарубицина будет скорректирована следующим образом: [вес (кг) x доза (на м2)] разделить на 30.
Другие имена:
Вводится интратекально всем участникам в 1-й день курса 1 и 2. Пропускается в 1-й день курса 1, если участник получал ИТ-терапию в течение 7 дней до включения в исследование. Интратекальная химиотерапия может быть назначена в конце первого курса оценки заболевания (спинномозговая жидкость и аспирация костного мозга) и может повторяться каждые 7 дней с оценкой костного мозга в соответствии с предпочтениями учреждения. Доза цитарабина в зависимости от возраста:
Участник может получить интратекальную тройную терапию (ИТТ), если в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) присутствуют стойкие бласты на основании клинического заключения лечащего врача.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Уровень дозы 3
Участники исследования № 13 - № 18 получают 3-й уровень дозы дазатиниба (100/мг/м2/сут) в дополнение к стандартному лечению (до 2 курсов), если у участников, получающих 2-й уровень дозы, не возникали непереносимые побочные эффекты. Каждый курс лечения составляет 29 дней. Курс лечения 1 состоит из:
Участники, достигшие ответа стандартного заболевания или выше, имеют право на курс 2, состоящий из дазатиниба с флударабином и только цитарабина. |
Вводят перорально один раз в день в зависимости от уровня дозы, назначенной пациенту при регистрации (60, 80 или 100 мг/м2/день).
Пациенты могут корректировать время приема дазатиниба, если они принимают препарат примерно каждые 24 часа.
Другие имена:
30 мг/м2/доза, внутривенная инфузия в течение 30 минут, один раз в день, с 1 по 5 дни, всего 5 доз Для участников с массой тела менее 12 кг доза флударабина будет скорректирована следующим образом: [вес (кг) x доза (на м2)] разделить на 30.
Другие имена:
2000 мг/м2/доза внутривенная инфузия в течение 1–3 часов, начиная с 4 часов после начала приема флударабина, один раз в день, с 1 по 5 дни, всего 5 доз Для участников с массой тела менее 12 кг доза цитарабина будет скорректирована следующим образом: [вес (кг) x доза (на м2)] разделить на 30.
Другие имена:
Внутривенная инфузия 8 мг/м2/доза в течение 15 минут один раз в день с 3 по 5 день, всего 3 дозы Для участников с массой тела менее 12 кг доза идарубицина будет скорректирована следующим образом: [вес (кг) x доза (на м2)] разделить на 30.
Другие имена:
Вводится интратекально всем участникам в 1-й день курса 1 и 2. Пропускается в 1-й день курса 1, если участник получал ИТ-терапию в течение 7 дней до включения в исследование. Интратекальная химиотерапия может быть назначена в конце первого курса оценки заболевания (спинномозговая жидкость и аспирация костного мозга) и может повторяться каждые 7 дней с оценкой костного мозга в соответствии с предпочтениями учреждения. Доза цитарабина в зависимости от возраста:
Участник может получить интратекальную тройную терапию (ИТТ), если в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) присутствуют стойкие бласты на основании клинического заключения лечащего врача.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Безопасность дазатиниба, оцененная по количеству нежелательных явлений
Временное ограничение: Продолжительность обучения (до 161 дня)
|
Количество нежелательных явлений на протяжении всего исследования будет собираться для оценки безопасности дазатиниба.
|
Продолжительность обучения (до 161 дня)
|
|
Количество дозолимитирующих токсических эффектов (DLT)
Временное ограничение: Продолжительность курса 1 (до 42 дней)
|
Количество токсичности, ограничивающей дозу (DLT), определяемой негематологическими нежелательными явлениями 3-й степени или выше, сохраняющимися в течение более 48 часов без разрешения до степени 2 или ниже, плевральным выпотом 2-й степени, который сохраняется более 1 недели, отсутствием выздоровления абсолютное количество нейтрофилов (ANC) более 500/мкл и количество тромбоцитов более 50 000/мкл.
Токсичность уровня дозы будет оцениваться только в первом курсе.
|
Продолжительность курса 1 (до 42 дней)
|
|
Максимально переносимая доза (MTD)
Временное ограничение: Продолжительность обучения (до 161 дня)
|
MTD будет самой высокой дозой, при которой 1 или менее из шести пациентов испытывают дозолимитирующую токсичность (DLT).
|
Продолжительность обучения (до 161 дня)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Статус ремиссии оценивается с помощью аспирации/биопсии костного мозга
Временное ограничение: Между 29-м и 43-м днем
|
Для оценки состояния ремиссии между 29 и 43 днями будет выполнена однократная аспирация/биопсия костного мозга.
Точный момент времени аспирации/биопсии костного мозга зависит от восстановления анализа крови (абсолютное количество нейтрофилов более 500).
День 43 — последний день, когда необходимо оценить состояние ремиссии.
|
Между 29-м и 43-м днем
|
|
Влияние дазатиниба на экспрессию c-KIT, оцененное по фосфорилированию Stat3
Временное ограничение: Исходный уровень, конец курса 1 (до 49 дней)
|
Влияние дазатиниба на экспрессию c-KIT будет измеряться фосфорилированием Stat3 в клеточной линии острого миелоидного лейкоза (CBF AML), обработанной плазмой пациента.
|
Исходный уровень, конец курса 1 (до 49 дней)
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Melinda Pauly, MD, Emory University
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования
- Лейкемия
- Лейкоз, миелоидный
- Лейкоз, Миелоидный, Острый
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоинфекционные агенты
- Противовирусные агенты
- Ингибиторы ферментов
- Антиметаболиты, Противоопухолевые
- Антиметаболиты
- Противоопухолевые агенты
- Иммунодепрессанты
- Иммунологические факторы
- Ингибиторы топоизомеразы II
- Ингибиторы топоизомеразы
- Ингибиторы протеинкиназы
- Антибиотики, Противоопухолевые
- Флударабин
- Цитарабин
- Идарубицин
- Дазатиниб
Другие идентификационные номера исследования
- IRB00078620
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .