Dasatinib en association avec une chimiothérapie pour la leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire au facteur de liaison central
Dasatinib en association avec une chimiothérapie pour la leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire au facteur de liaison central : une étude de phase I (AflacLL1401)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Cette étude de phase I s'adresse aux enfants et aux adolescents atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) qui est réapparue (récidive) ou est devenue résistante (réfractaire) aux traitements standard. Les chercheurs veulent savoir si un médicament appelé dasatinib est sûr lorsqu'il est utilisé avec une chimiothérapie standard pour traiter les patients qui ont rechuté ou qui ont une LAM résistante. Leur leucémie a une mutation génétique particulière, appelée facteur de liaison au noyau.
Ce type de leucémie a une augmentation d'une protéine favorisant le cancer appelée c-KIT. Dasatinib peut cibler cette protéine dans des expériences en laboratoire. Des études en laboratoire et d'autres études suggèrent que le dasatinib pourrait empêcher la croissance des cellules de la leucémie myéloïde aiguë et entraîner la destruction des cellules leucémiques.
L'objectif principal de cette étude est de trouver une dose sûre de dasatinib et de découvrir les effets secondaires du dasatinib lorsqu'il est administré en association avec une chimiothérapie standard chez les enfants et les adolescents. Des études similaires sont actuellement en cours chez des patients adultes. Dasatinib s'est avéré sûr et efficace dans le traitement d'autres types de leucémie, à la fois par lui-même et en association avec une chimiothérapie standard. Il n'est cependant pas approuvé par la FDA pour une utilisation chez les enfants.
Trois à six participants recevront la dose initiale du médicament. Si les effets secondaires ne sont pas trop graves, le prochain groupe de participants prendra le médicament à l'étude à une dose plus élevée. Jusqu'à deux niveaux de dose du médicament à l'étude seront testés. Dasatinib est administré par voie orale une fois par jour les jours 6 à 29 de chaque cycle de 42 jours. Les participants peuvent recevoir deux cycles dans cette étude.
En plus du dasatinib, les participants reçoivent une chimiothérapie par voie intraveineuse (IV) avec fludarabine, cytarabine, idarubicine, ainsi que dans le liquide céphalo-rachidien (chimiothérapie intrathécale ou IT). La chimiothérapie intrathécale comprend de la cytarabine au début de chaque cycle. Ces médicaments font partie du traitement standard de la LAM. Si, au moment de l'entrée dans l'étude, un sujet a des cellules leucémiques dans son liquide céphalo-rachidien (leucémie du SNC), il peut recevoir une chimiothérapie intrathécale supplémentaire avec de la cytarabine, du méthotrexate et de l'hydrocortisone (IT triple) au cours de chaque cycle.
Les tests de recherche requis comprennent des prélèvements sanguins pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) (environ 1 cuillère à café à chaque fois) au cours du cycle 1. Les tests de recherche facultatifs incluent de la moelle supplémentaire (environ 1 cuillère à café à chaque fois) pour les tests génétiques et la banque de moelle (1 cuillère à café) pour de futures études sur le cancer.
Les principaux objectifs de cette étude sont :
- Évaluer l'innocuité de l'association du dasatinib à une chimiothérapie de réinduction composée d'idarubicine, de fludarabine et de cytarabine (Ida - FLU/Ara) chez les enfants atteints de leucémie myéloïde aiguë à facteur de liaison central (LCF) récidivante ou réfractaire
- Caractériser le profil de toxicité de cette association chez les patients pédiatriques atteints de LMA CBF récidivante ou réfractaire
Les objectifs secondaires de cette étude sont :
- Estimer les taux de réponse à la polychimiothérapie dans le cadre d'une étude de Phase I, chez des enfants atteints de LAM en première rechute ou plus ou réfractaires à la chimiothérapie d'induction
- Pour déterminer le génotype des exons 8 et 17 de c-KIT et établir une corrélation avec le taux de réponse
- Caractériser l'expression de c-KIT des blastes de moelle osseuse à l'entrée dans l'étude et à la fin du cours 1 de la thérapie et décrire toute corrélation avec la réponse à la thérapie
Les objectifs exploratoires sont :
- Étudier de manière descriptive la modulation pharmacodynamique de la cible c-KIT, Stat3, dans une lignée cellulaire par le plasma dérivé du patient
- Effectuer le séquençage de l'ARN sur des échantillons de moelle osseuse à l'entrée dans l'étude afin de décrire la prévalence des mutations dans les gènes associés à la LAM, y compris c-KIT, et établir une corrélation descriptive avec la survie sans progression
- Recueillir des échantillons de biologie à l'entrée dans l'étude et à la fin du traitement pour de futures études de biologie
Type d'étude
Phase
- La phase 1
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Leucémie myéloïde aiguë (LMA) récidivante ou réfractaire confirmée histologiquement et répondant aux critères suivants : la maladie récidivante est définie comme une LAM lors d'une 1ère rechute médullaire ou plus ; La maladie réfractaire est définie comme une LAM qui n'a pas réussi à entrer en rémission après une première rechute ou plus, OU une LAM qui n'a pas réussi à entrer en rémission après deux tentatives d'induction ou plus à partir du diagnostic initial
- ≥ 5 % de blastes par morphologie dans la moelle osseuse ou preuve moléculaire d'au moins 0,1 % de blastes leucémiques dans la moelle osseuse
- Preuve définitive de t(8;21) ou inv(16) par un laboratoire de cytogénétique agréé CLIA dès le diagnostic initial
- SNC ou autres sites de maladie extramédullaire. Aucune irradiation crânienne n'est autorisée pendant la thérapie du protocole
- Lansky ≥ 50 pour les patients ≤ 16 ans ; Karnofsky ≥ 50 pour les patients > 16 ans
- Avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toutes les chimiothérapies, immunothérapies ou radiothérapies antérieures avant d'entrer dans cette étude
- Avoir des fonctions rénales et hépatiques adéquates
- Une fraction de raccourcissement supérieure ou égale à 27 % par échocardiogramme, OU une fraction d'éjection supérieure ou égale à 50 % par angiogramme radionucléide (MUGA)
- Ne doit présenter aucun signe de dyspnée au repos, d'intolérance à l'exercice et doit avoir une oxymétrie de pouls> 94% au niveau de la mer
- Les patients présentant un trouble convulsif peuvent être recrutés s'ils sont bien contrôlés par des anticonvulsivants à une dose stable depuis au moins 14 jours
- Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif confirmé dans les 24 heures précédant l'inscription
- Les participantes avec des nourrissons doivent accepter de ne pas allaiter leurs nourrissons pendant cette étude
- Les participants masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace approuvée par l'investigateur pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après le traitement de l'étude
Critère d'exclusion:
- Allergie connue à l'un des médicaments utilisés dans l'étude
- Infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre dont ils présentent des signes/symptômes continus liés à l'infection sans amélioration malgré des antibiotiques appropriés ou un autre traitement
- Toute maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris : infarctus du myocarde ou tachyarythmie ventriculaire dans les 6 mois, QTc prolongé > 480 msec par la correction de Fridericia, anomalie majeure de la conduction, telle qu'un bloc cardiaque du 2e ou 3e degré ou un bloc de branche symptomatique, sauf si un stimulateur cardiaque est présent
- Prévoit d'administrer une chimiothérapie, une radiothérapie ou une immunothérapie sans protocole pendant la période d'étude
- Réfractaire aux transfusions de globules rouges ou de plaquettes
- Recevoir un traitement anticoagulant
- Un besoin d'administrer des médicaments qui inhibent la fonction plaquettaire, comme l'aspirine ou le clopidogrel
- Recevoir l'un des puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 suivants : érythromycine, clarithromycine, kétoconazole, azithromycine, itraconazole, jus de pamplemousse ou millepertuis
- Maladie concomitante importante, maladie, trouble psychiatrique ou problème social qui compromettrait la sécurité du patient ou le respect du protocole de traitement ou des procédures, interférerait avec le consentement, la participation à l'étude, le suivi ou l'interprétation des résultats de l'étude
- Personnes atteintes du syndrome de Down et des syndromes de fragilité de l'ADN (tels que l'anémie de Fanconi, le syndrome de Bloom)
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Niveau de dose 1
Les participants à l'étude #1 à #6 reçoivent le niveau de dose 1 de dasatinib (60/mg/m2/jour) en plus du traitement standard, pour un maximum de 2 cycles. Chaque cure dure 29 jours. Le cours de traitement 1 consiste en :
Les participants obtenant une réponse de maladie standard ou mieux sont éligibles pour le cours 2 consistant en dasatinib avec fludarabine et cytarabine seule. |
Administré par voie orale selon un schéma une fois par jour en fonction du niveau de dose attribué au patient lors de l'inscription (60, 80 ou 100 mg/m2/jour).
Les patients peuvent ajuster l'heure à laquelle ils prennent le dasatinib tant qu'ils prennent le médicament environ toutes les 24 heures.
Autres noms:
30 mg/m2/dose, perfusion intraveineuse de 30 minutes, une fois par jour, les jours 1 à 5, 5 doses au total Participants ayant un poids corporel inférieur à 12 kg, la dose de fludarabine sera corrigée comme suit : [poids (kg) x dose (par m2)] divisé par 30
Autres noms:
2000 mg/m2/dose en perfusion intraveineuse sur 1 à 3 heures, en commençant 4 heures après le début de la fludarabine, une fois par jour, les jours 1 à 5, total 5 doses Participants ayant un poids corporel inférieur à 12 Kg, la dose de cytarabine sera corrigée comme suit : [poids (Kg) x dose (par m2)] divisé par 30
Autres noms:
8mg/m2/dose perfusion intraveineuse sur 15 minutes, une fois par jour, les jours 3 à 5, total 3 doses Participants pesant moins de 12 kg, la dose d'idarubicine sera corrigée comme suit : [poids (Kg) x dose (par m2)] divisé par 30
Autres noms:
Donné par voie intrathécale à tous les participants le jour 1 des cours 1 et 2. Omettre le jour 1 du cours 1 si le participant a reçu une thérapie informatique dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude. La chimiothérapie intrathécale peut être administrée lors de l'évaluation de la maladie de fin de cours 1 (liquide rachidien et ponction de moelle osseuse) et peut être répétée tous les 7 jours avec des évaluations de la moelle osseuse selon la préférence institutionnelle. Dose de cytarabine définie selon l'âge :
Le participant peut recevoir une trithérapie intrathécale (ITT) si des blastes persistants sont présents dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) en fonction du jugement clinique du médecin traitant.
Autres noms:
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Expérimental: Niveau de dose 2
Les participants à l'étude # 7 à # 12 reçoivent le niveau de dose 2 de dasatinib (80/mg/m2/jour) en plus du traitement standard (jusqu'à 2 traitements), si les participants recevant le niveau de dose 1 n'ont pas ressenti d'effets secondaires intolérables. Chaque cure dure 29 jours. Le cours de traitement 1 consiste en :
Les participants obtenant une réponse de maladie standard ou mieux sont éligibles pour le cours 2 consistant en dasatinib avec fludarabine et cytarabine seule. |
Administré par voie orale selon un schéma une fois par jour en fonction du niveau de dose attribué au patient lors de l'inscription (60, 80 ou 100 mg/m2/jour).
Les patients peuvent ajuster l'heure à laquelle ils prennent le dasatinib tant qu'ils prennent le médicament environ toutes les 24 heures.
Autres noms:
30 mg/m2/dose, perfusion intraveineuse de 30 minutes, une fois par jour, les jours 1 à 5, 5 doses au total Participants ayant un poids corporel inférieur à 12 kg, la dose de fludarabine sera corrigée comme suit : [poids (kg) x dose (par m2)] divisé par 30
Autres noms:
2000 mg/m2/dose en perfusion intraveineuse sur 1 à 3 heures, en commençant 4 heures après le début de la fludarabine, une fois par jour, les jours 1 à 5, total 5 doses Participants ayant un poids corporel inférieur à 12 Kg, la dose de cytarabine sera corrigée comme suit : [poids (Kg) x dose (par m2)] divisé par 30
Autres noms:
8mg/m2/dose perfusion intraveineuse sur 15 minutes, une fois par jour, les jours 3 à 5, total 3 doses Participants pesant moins de 12 kg, la dose d'idarubicine sera corrigée comme suit : [poids (Kg) x dose (par m2)] divisé par 30
Autres noms:
Donné par voie intrathécale à tous les participants le jour 1 des cours 1 et 2. Omettre le jour 1 du cours 1 si le participant a reçu une thérapie informatique dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude. La chimiothérapie intrathécale peut être administrée lors de l'évaluation de la maladie de fin de cours 1 (liquide rachidien et ponction de moelle osseuse) et peut être répétée tous les 7 jours avec des évaluations de la moelle osseuse selon la préférence institutionnelle. Dose de cytarabine définie selon l'âge :
Le participant peut recevoir une trithérapie intrathécale (ITT) si des blastes persistants sont présents dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) en fonction du jugement clinique du médecin traitant.
Autres noms:
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Expérimental: Niveau de dose 3
Les participants à l'étude # 13 - # 18 reçoivent le niveau de dose 3 de dasatinib (100/mg/m2/jour) en plus du traitement standard (jusqu'à 2 cycles), si les participants recevant le niveau de dose 2 n'ont pas ressenti d'effets secondaires intolérables. Chaque cure dure 29 jours. Le cours de traitement 1 consiste en :
Les participants obtenant une réponse de maladie standard ou mieux sont éligibles pour le cours 2 consistant en dasatinib avec fludarabine et cytarabine seule. |
Administré par voie orale selon un schéma une fois par jour en fonction du niveau de dose attribué au patient lors de l'inscription (60, 80 ou 100 mg/m2/jour).
Les patients peuvent ajuster l'heure à laquelle ils prennent le dasatinib tant qu'ils prennent le médicament environ toutes les 24 heures.
Autres noms:
30 mg/m2/dose, perfusion intraveineuse de 30 minutes, une fois par jour, les jours 1 à 5, 5 doses au total Participants ayant un poids corporel inférieur à 12 kg, la dose de fludarabine sera corrigée comme suit : [poids (kg) x dose (par m2)] divisé par 30
Autres noms:
2000 mg/m2/dose en perfusion intraveineuse sur 1 à 3 heures, en commençant 4 heures après le début de la fludarabine, une fois par jour, les jours 1 à 5, total 5 doses Participants ayant un poids corporel inférieur à 12 Kg, la dose de cytarabine sera corrigée comme suit : [poids (Kg) x dose (par m2)] divisé par 30
Autres noms:
8mg/m2/dose perfusion intraveineuse sur 15 minutes, une fois par jour, les jours 3 à 5, total 3 doses Participants pesant moins de 12 kg, la dose d'idarubicine sera corrigée comme suit : [poids (Kg) x dose (par m2)] divisé par 30
Autres noms:
Donné par voie intrathécale à tous les participants le jour 1 des cours 1 et 2. Omettre le jour 1 du cours 1 si le participant a reçu une thérapie informatique dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude. La chimiothérapie intrathécale peut être administrée lors de l'évaluation de la maladie de fin de cours 1 (liquide rachidien et ponction de moelle osseuse) et peut être répétée tous les 7 jours avec des évaluations de la moelle osseuse selon la préférence institutionnelle. Dose de cytarabine définie selon l'âge :
Le participant peut recevoir une trithérapie intrathécale (ITT) si des blastes persistants sont présents dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) en fonction du jugement clinique du médecin traitant.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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L'innocuité du Dasatinib évaluée par le nombre d'événements indésirables
Délai: Durée de l'étude (jusqu'à 161 jours)
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Le nombre d'événements indésirables pendant toute la durée de l'étude sera recueilli pour évaluer l'innocuité du dasatinib.
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Durée de l'étude (jusqu'à 161 jours)
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Nombre de toxicités limitant la dose (DLT)
Délai: Durée du cours 1 (jusqu'à 42 jours)
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Le nombre de toxicités limitant la dose (DLT) tel que défini par des événements indésirables non hématologiques de grade 3 ou plus persistant pendant plus de 48 heures sans résolution à un épanchement pleural de grade 2 ou moins, grade 2 qui persiste plus d'une semaine, échec de récupération un nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur à 500/µL et un nombre de plaquettes supérieur à 50 000/µL.
Les toxicités au niveau de la dose seront évaluées lors du premier traitement uniquement.
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Durée du cours 1 (jusqu'à 42 jours)
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Dose maximale tolérée (MTD)
Délai: Durée de l'étude (jusqu'à 161 jours)
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La MTD sera la dose la plus élevée à laquelle 1 ou moins des six patients présentent des toxicités limitant la dose (DLT).
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Durée de l'étude (jusqu'à 161 jours)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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État de rémission évalué par aspiration/biopsie de moelle osseuse
Délai: Entre le jour 29 et le jour 43
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Une seule aspiration/biopsie de la moelle osseuse sera effectuée pour évaluer l'état de rémission entre les jours 29 et 43.
Le moment exact de l'aspiration/biopsie de la moelle osseuse dépend de la récupération de la numération globulaire (nombre absolu de neutrophiles supérieur à 500).
Le jour 43 est le dernier jour où le statut de rémission doit être évalué.
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Entre le jour 29 et le jour 43
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Effet du dasatinib sur l'expression de c-KIT évalué par phosphorylation de Stat3
Délai: Baseline, Fin du cours 1 (Jusqu'à 49 jours)
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L'effet du dasatinib sur l'expression de c-KIT sera mesuré par la phosphorylation de Stat3 dans une lignée cellulaire de leucémie myéloïde aiguë (CBF AML) traitée avec le plasma du patient.
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Baseline, Fin du cours 1 (Jusqu'à 49 jours)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Melinda Pauly, MD, Emory University
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Leucémie
- Leucémie myéloïde
- Leucémie, myéloïde, aiguë
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Agents antiviraux
- Inhibiteurs d'enzymes
- Antimétabolites, Antinéoplasique
- Antimétabolites
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Inhibiteurs de la topoisomérase II
- Inhibiteurs de la topoisomérase
- Inhibiteurs de protéine kinase
- Antibiotiques, Antinéoplasiques
- Fludarabine
- Cytarabine
- Idarubicine
- Dasatinib
Autres numéros d'identification d'étude
- IRB00078620
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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