Dasatinib in combinatie met chemotherapie voor recidiverende of refractaire kernbindingsfactor Acute myeloïde leukemie
Dasatinib in combinatie met chemotherapie voor recidiverende of refractaire kernbindingsfactor Acute myeloïde leukemie: een fase I-onderzoek (AflacLL1401)
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Deze fase I-studie is bedoeld voor kinderen en adolescenten met acute myeloïde leukemie (AML) die is teruggekomen (teruggevallen) of resistent (refractair) is geworden voor standaardtherapieën. Onderzoekers willen weten of een medicijn genaamd dasatinib veilig is wanneer het samen met standaardchemotherapie wordt gebruikt bij de behandeling van patiënten met een terugval of resistente AML. Hun leukemie heeft een bepaalde genetische mutatie, de zogenaamde kernbindende factor.
Dit type leukemie heeft een toename van een kankerbevorderend eiwit genaamd c-KIT. Dasatinib kan zich richten op dit eiwit in laboratoriumexperimenten. Laboratorium- en andere onderzoeken suggereren dat dasatinib de groei van acute myeloïde leukemiecellen kan voorkomen en kan leiden tot de vernietiging van leukemiecellen.
Het belangrijkste doel van deze studie is het vinden van een veilige dosis dasatinib en het achterhalen van de bijwerkingen van dasatinib wanneer het wordt gegeven in combinatie met standaardchemotherapie aan kinderen en adolescenten. Soortgelijke onderzoeken worden momenteel uitgevoerd bij volwassen patiënten. Dasatinib is bewezen veilig en effectief bij de behandeling van andere vormen van leukemie, zowel op zichzelf als in combinatie met standaardchemotherapie. Het is echter niet door de FDA goedgekeurd voor gebruik bij kinderen.
Drie tot zes deelnemers krijgen de startdosis van het medicijn. Als de bijwerkingen niet al te ernstig zijn, zal de volgende groep deelnemers het onderzoeksgeneesmiddel in een hogere dosis nemen. Er zullen maximaal twee dosisniveaus van het onderzoeksgeneesmiddel worden getest. Dasatinib wordt eenmaal daags oraal toegediend op dag 6 tot 29 van elke cyclus van 42 dagen. Deelnemers kunnen in dit onderzoek twee cycli krijgen.
Naast dasatinib krijgen deelnemers chemotherapie intraveneus (IV) met fludarabine, cytarabine, idarubicine, evenals in het ruggenmergvocht (intrathecale of IT-chemotherapie). Intrathecale chemotherapie omvat cytarabine aan het begin van elke cyclus. Deze medicijnen maken deel uit van de standaard AML-behandeling. Als een proefpersoon op het moment van aanvang van de studie leukemiecellen in zijn ruggenmergvocht (CZS-leukemie) heeft, kan hij tijdens elke cyclus aanvullende intrathecale chemotherapie krijgen met cytarabine, methotrexaat en hydrocortison (IT triples).
Vereiste onderzoekstests omvatten farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD) bloedafnames (ongeveer 1 theelepel per keer) tijdens cyclus 1. Optionele onderzoekstests omvatten extra merg (elke keer ongeveer 1 theelepel) voor genetische tests en opslag van merg (1 theelepel) voor toekomstige studies over kanker.
Primaire doelstellingen van deze studie zijn:
- Om de veiligheid te evalueren van het combineren van dasatinib met herinductiechemotherapie bestaande uit idarubicine, fludarabine en cytarabine (Ida - FLU/Ara) bij kinderen met recidiverende of refractaire kernbindende factor acute myeloïde leukemie (CBF AML)
- Om het toxiciteitsprofiel van deze combinatie te karakteriseren bij pediatrische patiënten met recidiverende of refractaire CBF AML
Secundaire doelstellingen van deze studie zijn:
- Om de responspercentages op de combinatiechemotherapie te schatten in de context van een fase I-studie, bij kinderen met AML bij een eerste of grotere recidief of ongevoelig voor inductiechemotherapie
- Om het genotype van c-KIT exonen 8 en 17 te bepalen en te correleren met het responspercentage
- Karakteriseren van de c-KIT-expressie van beenmergontploffingen bij aanvang van de studie en aan het einde van kuur 1 van de therapie en elke correlatie met respons op therapie beschrijven
Verkennende doelstellingen zijn:
- Beschrijvend onderzoeken van de farmacodynamische modulatie van c-KIT-doelwit, Stat3, in een cellijn door van een patiënt afkomstig plasma
- RNA-sequencing uitvoeren op beenmergmonsters bij aanvang van het onderzoek om de prevalentie van mutaties in AML-geassocieerde genen, waaronder c-KIT, te beschrijven en beschrijvend te correleren met progressievrije overleving
- Biologiespecimens verzamelen bij aanvang van de studie en voltooiing van de therapie voor toekomstige biologiestudies
Studietype
Fase
- Fase 1
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Histologisch bevestigde recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie (AML) en voldoen aan de volgende criteria: Recidiverende ziekte wordt gedefinieerd als AML bij de eerste of grotere terugval in het beenmerg; Refractaire ziekte wordt gedefinieerd als AML die niet in remissie ging na een eerste of grotere terugval, OF AML die niet in remissie ging na twee of meer inductiepogingen vanaf de oorspronkelijke diagnose
- ≥ 5% blasten door morfologie in het beenmerg of moleculair bewijs van ten minste 0,1% leukemische blasten in het beenmerg
- Definitief bewijs van t(8;21) of inv(16) door een door CLIA goedgekeurd laboratorium voor cytogenetica vanaf de eerste diagnose
- CZS of andere plaatsen van extramedullaire ziekte. Tijdens de protocoltherapie is geen schedelbestraling toegestaan
- Lansky ≥ 50 voor patiënten ≤ 16 jaar oud; Karnofsky ≥ 50 voor patiënten > 16 jaar oud
- Volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of bestralingstherapie voordat u aan deze studie begon
- Hebben adequate nier- en leverfuncties
- Een verkortingsfractie groter dan of gelijk aan 27% op echocardiogram, OF ejectiefractie groter dan of gelijk aan 50% op radionuclide-angiogram (MUGA)
- Mag geen enkel bewijs van kortademigheid in rust hebben, inspanningsintolerantie hebben en moet een pulsoximetrie> 94% op zeeniveau hebben
- Patiënten met een epileptische aandoening kunnen worden ingeschreven als ze goed onder controle zijn met anticonvulsiva in een dosis die gedurende ten minste 14 dagen stabiel is
- Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten binnen 24 uur voorafgaand aan de inschrijving een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben
- Vrouwelijke deelnemers met baby's moeten ermee instemmen hun baby's tijdens deze studie geen borstvoeding te geven
- Mannelijke en vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken die door de onderzoeker is goedgekeurd tijdens de studie en gedurende minimaal 6 maanden na de studiebehandeling
Uitsluitingscriteria:
- Bekende allergie voor een van de geneesmiddelen die in het onderzoek zijn gebruikt
- Systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie waarvan ze aanhoudende tekenen/symptomen vertonen die verband houden met de infectie zonder verbetering ondanks geschikte antibiotica of andere behandeling
- Elke klinisch significante cardiovasculaire aandoening, waaronder: myocardinfarct of ventriculaire tachyaritmie binnen 6 maanden, verlengde QTc > 480 msec door de Fridericia-correctie, ernstige geleidingsafwijking, zoals 2e of 3e graads hartblok of symptomatisch bundeltakblok, tenzij er een pacemaker aanwezig is
- Plannen om niet-geprotocolleerde chemotherapie, bestralingstherapie of immunotherapie toe te dienen tijdens de studieperiode
- Ongevoelig voor transfusies van rode bloedcellen of bloedplaatjes
- Antistollingstherapie krijgen
- De noodzaak om medicijnen toe te dienen die de bloedplaatjesfunctie remmen, zoals aspirine of clopidogrel
- Een van de volgende krachtige CYP3A4-inductoren of -remmers krijgt: erytromycine, claritromycine, ketoconazol, azitromycine, itraconazol, grapefruitsap of sint-janskruid
- Aanzienlijke gelijktijdige ziekte, ziekte, psychiatrische stoornis of sociaal probleem dat de veiligheid van de patiënt of de naleving van de protocolbehandeling of -procedures in gevaar zou kunnen brengen, toestemming, studiedeelname, follow-up of interpretatie van onderzoeksresultaten zou verstoren
- Personen met het syndroom van Down en DNA-fragiliteitssyndromen (zoals Fanconi-anemie, Bloom-syndroom)
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Dosisniveau 1
Studiedeelnemers #1 - #6 krijgen dosisniveau 1 van dasatinib (60/mg/m2/dag) naast de standaardbehandeling, gedurende maximaal 2 kuren. Elke behandelingskuur duurt 29 dagen. Behandeltraject 1 bestaat uit:
Deelnemers die een respons van standaardziekte of beter bereiken, komen in aanmerking voor kuur 2 bestaande uit dasatinib met alleen fludarabine en cytarabine. |
Oraal toegediend volgens een eenmaal daags schema op basis van het dosisniveau dat aan de patiënt is toegewezen bij opname (60, 80 of 100 mg/m2/dag).
Patiënten kunnen de tijd dat ze dasatinib innemen aanpassen zolang ze het geneesmiddel ongeveer elke 24 uur innemen
Andere namen:
30 mg/m2/dosis, intraveneuze infusie gedurende 30 minuten, eenmaal daags, op dag 1 tot 5, in totaal 5 doses Bij deelnemers met een lichaamsgewicht van minder dan 12 kg wordt de dosis fludarabine als volgt gecorrigeerd: [gewicht (kg) x dosis (per m2)] gedeeld door 30
Andere namen:
2000 mg/m2/dosis intraveneuze infusie gedurende 1 tot 3 uur, beginnend 4 uur na het begin van fludarabine, eenmaal daags, op dag 1 tot 5, in totaal 5 doses Voor deelnemers met een lichaamsgewicht van minder dan 12 kg wordt de dosis cytarabine als volgt gecorrigeerd: [gewicht (kg) x dosis (per m2)] gedeeld door 30
Andere namen:
8 mg/m2/dosis intraveneuze infusie gedurende 15 minuten, eenmaal daags, op dag 3 tot 5, in totaal 3 doses Bij deelnemers met een lichaamsgewicht van minder dan 12 kg wordt de dosis idarubicine als volgt gecorrigeerd: [gewicht (kg) x dosis (per m2)] gedeeld door 30
Andere namen:
Intrathecaal gegeven aan alle deelnemers op dag 1 van cursus 1 en 2. Weglaten op dag 1 van cursus 1 als de deelnemer IT-therapie ontving binnen 7 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving. Intrathecale chemotherapie kan worden gegeven tijdens het einde van kuur 1 ziekte-evaluatie (spinale vloeistof en beenmergaspiratie) en kan elke 7 dagen worden herhaald met beenmergevaluaties per instellingsvoorkeur. Dosis cytarabine bepaald door leeftijd:
De deelnemer kan intrathecale drievoudige therapie (ITT) krijgen als aanhoudende ontploffingen aanwezig zijn in de cerebrale spinale vloeistof (CSF) op basis van het klinische oordeel van de behandelend arts.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Dosisniveau 2
Studiedeelnemers nr. 7 - nr. 12 krijgen dosisniveau 2 van dasatinib (80/mg/m2/dag) naast de standaardbehandeling (maximaal 2 kuren), als de deelnemers die dosisniveau 1 kregen geen ondraaglijke bijwerkingen ondervonden. Elke behandelingskuur duurt 29 dagen. Behandeltraject 1 bestaat uit:
Deelnemers die een respons van standaardziekte of beter bereiken, komen in aanmerking voor kuur 2 bestaande uit dasatinib met alleen fludarabine en cytarabine. |
Oraal toegediend volgens een eenmaal daags schema op basis van het dosisniveau dat aan de patiënt is toegewezen bij opname (60, 80 of 100 mg/m2/dag).
Patiënten kunnen de tijd dat ze dasatinib innemen aanpassen zolang ze het geneesmiddel ongeveer elke 24 uur innemen
Andere namen:
30 mg/m2/dosis, intraveneuze infusie gedurende 30 minuten, eenmaal daags, op dag 1 tot 5, in totaal 5 doses Bij deelnemers met een lichaamsgewicht van minder dan 12 kg wordt de dosis fludarabine als volgt gecorrigeerd: [gewicht (kg) x dosis (per m2)] gedeeld door 30
Andere namen:
2000 mg/m2/dosis intraveneuze infusie gedurende 1 tot 3 uur, beginnend 4 uur na het begin van fludarabine, eenmaal daags, op dag 1 tot 5, in totaal 5 doses Voor deelnemers met een lichaamsgewicht van minder dan 12 kg wordt de dosis cytarabine als volgt gecorrigeerd: [gewicht (kg) x dosis (per m2)] gedeeld door 30
Andere namen:
8 mg/m2/dosis intraveneuze infusie gedurende 15 minuten, eenmaal daags, op dag 3 tot 5, in totaal 3 doses Bij deelnemers met een lichaamsgewicht van minder dan 12 kg wordt de dosis idarubicine als volgt gecorrigeerd: [gewicht (kg) x dosis (per m2)] gedeeld door 30
Andere namen:
Intrathecaal gegeven aan alle deelnemers op dag 1 van cursus 1 en 2. Weglaten op dag 1 van cursus 1 als de deelnemer IT-therapie ontving binnen 7 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving. Intrathecale chemotherapie kan worden gegeven tijdens het einde van kuur 1 ziekte-evaluatie (spinale vloeistof en beenmergaspiratie) en kan elke 7 dagen worden herhaald met beenmergevaluaties per instellingsvoorkeur. Dosis cytarabine bepaald door leeftijd:
De deelnemer kan intrathecale drievoudige therapie (ITT) krijgen als aanhoudende ontploffingen aanwezig zijn in de cerebrale spinale vloeistof (CSF) op basis van het klinische oordeel van de behandelend arts.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Dosisniveau 3
Studiedeelnemers nr. 13 - nr. 18 krijgen dosisniveau 3 van dasatinib (100/mg/m2/dag) naast de standaardbehandeling (maximaal 2 kuren), als de deelnemers die dosisniveau 2 kregen geen ondraaglijke bijwerkingen ondervonden. Elke behandelingskuur duurt 29 dagen. Behandeltraject 1 bestaat uit:
Deelnemers die een respons van standaardziekte of beter bereiken, komen in aanmerking voor kuur 2 bestaande uit dasatinib met alleen fludarabine en cytarabine. |
Oraal toegediend volgens een eenmaal daags schema op basis van het dosisniveau dat aan de patiënt is toegewezen bij opname (60, 80 of 100 mg/m2/dag).
Patiënten kunnen de tijd dat ze dasatinib innemen aanpassen zolang ze het geneesmiddel ongeveer elke 24 uur innemen
Andere namen:
30 mg/m2/dosis, intraveneuze infusie gedurende 30 minuten, eenmaal daags, op dag 1 tot 5, in totaal 5 doses Bij deelnemers met een lichaamsgewicht van minder dan 12 kg wordt de dosis fludarabine als volgt gecorrigeerd: [gewicht (kg) x dosis (per m2)] gedeeld door 30
Andere namen:
2000 mg/m2/dosis intraveneuze infusie gedurende 1 tot 3 uur, beginnend 4 uur na het begin van fludarabine, eenmaal daags, op dag 1 tot 5, in totaal 5 doses Voor deelnemers met een lichaamsgewicht van minder dan 12 kg wordt de dosis cytarabine als volgt gecorrigeerd: [gewicht (kg) x dosis (per m2)] gedeeld door 30
Andere namen:
8 mg/m2/dosis intraveneuze infusie gedurende 15 minuten, eenmaal daags, op dag 3 tot 5, in totaal 3 doses Bij deelnemers met een lichaamsgewicht van minder dan 12 kg wordt de dosis idarubicine als volgt gecorrigeerd: [gewicht (kg) x dosis (per m2)] gedeeld door 30
Andere namen:
Intrathecaal gegeven aan alle deelnemers op dag 1 van cursus 1 en 2. Weglaten op dag 1 van cursus 1 als de deelnemer IT-therapie ontving binnen 7 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving. Intrathecale chemotherapie kan worden gegeven tijdens het einde van kuur 1 ziekte-evaluatie (spinale vloeistof en beenmergaspiratie) en kan elke 7 dagen worden herhaald met beenmergevaluaties per instellingsvoorkeur. Dosis cytarabine bepaald door leeftijd:
De deelnemer kan intrathecale drievoudige therapie (ITT) krijgen als aanhoudende ontploffingen aanwezig zijn in de cerebrale spinale vloeistof (CSF) op basis van het klinische oordeel van de behandelend arts.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veiligheid van Dasatinib beoordeeld aan de hand van het aantal bijwerkingen
Tijdsspanne: Studieduur (tot 161 dagen)
|
Het aantal bijwerkingen tijdens de duur van het onderzoek zal worden verzameld om de veiligheid van dasatinib te beoordelen.
|
Studieduur (tot 161 dagen)
|
|
Aantal dosisbeperkende toxiciteiten (DLT)
Tijdsspanne: Duur van cursus 1 (maximaal 42 dagen)
|
Het aantal dosisbeperkende toxiciteiten (DLT) zoals gedefinieerd door niet-hematologische bijwerkingen van graad 3 of hoger die langer dan 48 uur aanhouden zonder resolutie tot een graad 2 of minder, graad 2 pleurale effusie die langer dan 1 week aanhoudt, niet herstellen een absoluut aantal neutrofielen (ANC) van meer dan 500/µL en een aantal bloedplaatjes van meer dan 50.000/µL.
Toxiciteiten op dosisniveau worden alleen in de eerste kuur beoordeeld.
|
Duur van cursus 1 (maximaal 42 dagen)
|
|
Maximaal getolereerde dosis (MTD)
Tijdsspanne: Studieduur (tot 161 dagen)
|
De MTD is de hoogste dosis waarbij 1 of minder van de zes patiënten dosisbeperkende toxiciteiten (DLT) ervaren.
|
Studieduur (tot 161 dagen)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Remissiestatus beoordeeld door beenmergaspiratie/biopsie
Tijdsspanne: Tussen dag 29 en dag 43
|
Tussen dag 29 en dag 43 zal een enkele beenmergpunctie/-biopsie worden uitgevoerd om de remissiestatus te beoordelen.
Het exacte tijdstip van de beenmergaspiratie/biopsie is afhankelijk van het herstel van het bloedbeeld (absoluut aantal neutrofielen van meer dan 500).
Dag 43 is de laatste dag waarop de remissiestatus moet worden beoordeeld.
|
Tussen dag 29 en dag 43
|
|
Effect van Dasatinib op c-KIT-expressie beoordeeld door fosforylering van Stat3
Tijdsspanne: Basislijn, Einde kuur 1 (tot 49 dagen)
|
Het effect van dasatinib op c-KIT-expressie zal worden gemeten door fosforylering van Stat3 in een core-binding factor acute myeloïde leukemie (CBF AML)-cellijn die wordt behandeld met patiëntenplasma.
|
Basislijn, Einde kuur 1 (tot 49 dagen)
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Melinda Pauly, MD, Emory University
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Leukemie
- Leukemie, myeloïde
- Leukemie, myeloïde, acuut
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Anti-infectieuze middelen
- Antivirale middelen
- Enzymremmers
- Antimetabolieten, antineoplastische
- Antimetabolieten
- Antineoplastische middelen
- Immunosuppressieve middelen
- Immunologische factoren
- Topoisomerase II-remmers
- Topoisomeraseremmers
- Proteïnekinaseremmers
- Antibiotica, antineoplastiek
- Fludarabine
- Cytarabine
- Idarubicine
- Dasatinib
Andere studie-ID-nummers
- IRB00078620
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .