达沙替尼联合化疗治疗复发或难治性核心结合因子急性髓性白血病
达沙替尼联合化疗治疗复发或难治性核心结合因子急性髓性白血病：I 期研究 (AflacLL1401)
研究概览
详细说明
这项 I 期研究针对的是患有急性髓性白血病 (AML) 的儿童和青少年，这些患者已经复发（复发）或对标准疗法产生耐药性（难治性）。 研究人员想知道一种名为达沙替尼的药物与标准化疗一起用于治疗复发或耐药 AML 患者时是否安全。 他们的白血病有一种特殊的基因突变，称为核心结合因子。
这种类型的白血病增加了一种叫做c-KIT的促癌蛋白。 达沙替尼可以在实验室实验中靶向这种蛋白质。 实验室和其他研究表明，达沙替尼可能会阻止急性髓性白血病细胞的生长，并可能导致白血病细胞的破坏。
本研究的主要目标是找到达沙替尼的安全剂量，并找出达沙替尼与标准化疗联合给予儿童和青少年时的副作用。 目前正在成年患者中进行类似的研究。 达沙替尼已被证明在治疗其他类型的白血病方面安全有效，无论是单独使用还是与标准化疗联合使用。 然而，它并未获得 FDA 批准用于儿童。
三到六名参与者将接受起始剂量的药物。 如果副作用不太严重，下一组参与者将服用更高剂量的研究药物。 将测试最多两个剂量水平的研究药物。 达沙替尼在每个 42 天周期的第 6 至 29 天每天口服一次。 参与者可能会在本研究中接受两个周期。
除达沙替尼外，参与者还接受氟达拉滨、阿糖胞苷、伊达比星静脉内 (IV) 化疗以及脊髓液化疗（鞘内或 IT 化疗）。 鞘内化疗包括每个周期开始时的阿糖胞苷。 这些药物是标准 AML 治疗的一部分。 如果在进入研究时受试者的脊髓液中有白血病细胞（CNS 白血病），他们可能会在每个周期接受阿糖胞苷、甲氨蝶呤和氢化可的松（IT 三联）的额外鞘内化疗。
所需的研究测试包括第 1 周期的药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 抽血（每次约 1 茶匙）。 可选的研究测试包括用于基因测试的额外骨髓（每次约 1 茶匙）和用于未来癌症研究的骨髓库（1 茶匙）。
本研究的主要目标是：
- 评估达沙替尼与由伊达比星、氟达拉滨和阿糖胞苷组成的再诱导化疗 (Ida - FLU/Ara) 联合治疗复发或难治性核心结合因子急性髓性白血病 (CBF AML) 儿童的安全性
- 表征这种组合在复发或难治性 CBF AML 儿科患者中的毒性特征
本研究的次要目标是：
- 在 I 期研究的背景下，评估首次或多次复发或诱导化疗难治性 AML 儿童对联合化疗的反应率
- 确定 c-KIT 外显子 8 和 17 的基因型并与反应率相关联
- 表征研究开始时和第 1 疗程结束时骨髓原始细胞的 c-KIT 表达，并描述与治疗反应的任何相关性
探索目标是：
- 描述性研究患者来源血浆对细胞系中 c-KIT 靶标 Stat3 的药效学调节
- 在研究开始时对骨髓样本进行 RNA 测序，以描述 AML 相关基因（包括 c-KIT）突变的普遍性，并描述性地与无进展生存期相关联
- 在研究开始和治疗完成时收集生物学标本，用于未来的生物学研究
研究类型
阶段
- 阶段1
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 经组织学证实的复发性或难治性急性髓系白血病 (AML) 并符合以下标准：难治性疾病定义为在第一次或多次复发后未能进入缓解期的 AML，或在初始诊断后两次或更多次诱导尝试后未能进入缓解期的 AML
- 骨髓中≥ 5% 的原始细胞形态或骨髓中至少 0.1% 的白血病原始细胞的分子证据
- CLIA 批准的细胞遗传学实验室从初步诊断中得出的 t(8;21) 或 inv(16) 的明确证据
- CNS 或其他髓外疾病部位。 协议治疗期间不允许进行颅内照射
- 对于≤ 16 岁的患者，Lansky ≥ 50；对于 > 16 岁的患者，Karnofsky ≥ 50
- 在进入本研究之前，已经从所有先前化学疗法、免疫疗法或放射疗法的急性毒性作用中完全恢复
- 有足够的肾和肝功能
- 超声心动图显示的缩短分数大于或等于 27%，或放射性核素血管造影 (MUGA) 显示的射血分数大于或等于 50%
- 不得有任何休息时呼吸困难、运动不耐受的证据，并且脉搏血氧饱和度必须 > 94%（海平面）
- 如果抗惊厥药控制良好且剂量稳定至少 14 天，则可以入组患有癫痫症的患者
- 有生育能力的女性参与者必须在入组前 24 小时内确认尿液或血清妊娠试验呈阴性
- 有婴儿的女性参与者必须同意在本研究中不母乳喂养婴儿
- 有生育能力的男性和女性参与者必须同意在研究期间和研究治疗后至少 6 个月内使用经研究者批准的有效避孕方法
排除标准：
- 已知对研究中使用的任何药物过敏
- 全身性真菌、细菌、病毒或其他感染，尽管使用了适当的抗生素或其他治疗，但仍表现出与感染相关的持续体征/症状而没有改善
- 任何具有临床意义的心血管疾病，包括：6 个月内的心肌梗塞或室性心动过速，通过 Fridericia 校正延长 QTc > 480 毫秒，主要传导异常，例如二度或三度心脏传导阻滞或症状性束支传导阻滞，除非存在心脏起搏器
- 计划在研究期间进行非协议化学疗法、放射疗法或免疫疗法
- 对红细胞或血小板输注无效
- 接受抗凝治疗
- 需要服用抑制血小板功能的药物，例如阿司匹林或氯吡格雷
- 接受以下任何一种有效的 CYP3A4 诱导剂或抑制剂：红霉素、克拉霉素、酮康唑、阿奇霉素、伊曲康唑、葡萄柚汁或圣约翰草
- 会危及患者安全或对方案治疗或程序的依从性、干扰同意、研究参与、跟进或研究结果解释的重大并发疾病、病症、精神障碍或社会问题
- 患有唐氏综合症和 DNA 脆性综合症（例如范可尼贫血、布卢姆综合症）的人
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：剂量水平 1
研究参与者 #1 - #6 除了标准治疗外，还接受剂量水平 1 的达沙替尼（60/mg/m2/天），最多 2 个疗程。 每个疗程为29天。 疗程 1 包括：
达到标准疾病或更好反应的参与者有资格参加由达沙替尼与氟达拉滨和阿糖胞苷单药组成的课程 2。 |
根据登记时分配给患者的剂量水平（60、80 或 100 毫克/平方米/天），每天一次口服给药。
患者可以调整服用达沙替尼的时间，只要大约每 24 小时服用一次药物即可
其他名称：
30 mg/m2/剂，静脉输注超过 30 分钟，每天一次，第 1 至 5 天，共 5 剂 体重小于12Kg的参与者，氟达拉滨剂量将按如下方式修正：[体重（Kg）x剂量（每m2）]除以30
其他名称：
2000 mg/m2/剂量静脉输注超过 1 至 3 小时，在开始使用氟达拉滨后 4 小时开始，每天一次，在第 1 至 5 天，总共 5 剂 体重小于12Kg的参与者，阿糖胞苷剂量将按如下方式修正：[体重（Kg）x剂量（每m2）]除以30
其他名称：
8mg/m2/剂量静脉输注超过 15 分钟，每天一次，第 3 至 5 天，共 3 剂 体重小于12Kg的参与者，伊达比星剂量将按如下方式修正：[体重（Kg）x剂量（每m2）]除以30
其他名称：
在课程 1 和第 2 天的第 1 天对所有参与者进行鞘内注射。如果参与者在研究登记前 7 天内接受了 IT 治疗，则在课程 1 的第 1 天省略。 鞘内化疗可以在课程 1 疾病评估（脊髓液和骨髓穿刺）结束时进行，并且可以根据机构偏好每 7 天重复一次骨髓评估。 按年龄定义的阿糖胞苷剂量：
根据治疗医师的临床判断，如果脑脊髓液 (CSF) 中存在持续性原始细胞，参与者可能会接受鞘内三联疗法 (ITT)。
其他名称：
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实验性的：剂量水平 2
如果接受剂量水平 1 的参与者没有出现无法忍受的副作用，则研究参与者 # 7 - # 12 除了标准治疗（最多 2 个疗程）外，还接受剂量水平 2 的达沙替尼（80/mg/m2/天）。 每个疗程为29天。 疗程 1 包括：
达到标准疾病或更好反应的参与者有资格参加由达沙替尼与氟达拉滨和阿糖胞苷单药组成的课程 2。 |
根据登记时分配给患者的剂量水平（60、80 或 100 毫克/平方米/天），每天一次口服给药。
患者可以调整服用达沙替尼的时间，只要大约每 24 小时服用一次药物即可
其他名称：
30 mg/m2/剂，静脉输注超过 30 分钟，每天一次，第 1 至 5 天，共 5 剂 体重小于12Kg的参与者，氟达拉滨剂量将按如下方式修正：[体重（Kg）x剂量（每m2）]除以30
其他名称：
2000 mg/m2/剂量静脉输注超过 1 至 3 小时，在开始使用氟达拉滨后 4 小时开始，每天一次，在第 1 至 5 天，总共 5 剂 体重小于12Kg的参与者，阿糖胞苷剂量将按如下方式修正：[体重（Kg）x剂量（每m2）]除以30
其他名称：
8mg/m2/剂量静脉输注超过 15 分钟，每天一次，第 3 至 5 天，共 3 剂 体重小于12Kg的参与者，伊达比星剂量将按如下方式修正：[体重（Kg）x剂量（每m2）]除以30
其他名称：
在课程 1 和第 2 天的第 1 天对所有参与者进行鞘内注射。如果参与者在研究登记前 7 天内接受了 IT 治疗，则在课程 1 的第 1 天省略。 鞘内化疗可以在课程 1 疾病评估（脊髓液和骨髓穿刺）结束时进行，并且可以根据机构偏好每 7 天重复一次骨髓评估。 按年龄定义的阿糖胞苷剂量：
根据治疗医师的临床判断，如果脑脊髓液 (CSF) 中存在持续性原始细胞，参与者可能会接受鞘内三联疗法 (ITT)。
其他名称：
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实验性的：剂量等级 3
如果接受剂量水平 2 的参与者没有出现无法忍受的副作用，则研究参与者 # 13 - # 18 除了标准治疗（最多 2 个疗程）外，还接受剂量水平 3 的达沙替尼（100/mg/m2/天）。 每个疗程为29天。 疗程 1 包括：
达到标准疾病或更好反应的参与者有资格参加由达沙替尼与氟达拉滨和阿糖胞苷单药组成的课程 2。 |
根据登记时分配给患者的剂量水平（60、80 或 100 毫克/平方米/天），每天一次口服给药。
患者可以调整服用达沙替尼的时间，只要大约每 24 小时服用一次药物即可
其他名称：
30 mg/m2/剂，静脉输注超过 30 分钟，每天一次，第 1 至 5 天，共 5 剂 体重小于12Kg的参与者，氟达拉滨剂量将按如下方式修正：[体重（Kg）x剂量（每m2）]除以30
其他名称：
2000 mg/m2/剂量静脉输注超过 1 至 3 小时，在开始使用氟达拉滨后 4 小时开始，每天一次，在第 1 至 5 天，总共 5 剂 体重小于12Kg的参与者，阿糖胞苷剂量将按如下方式修正：[体重（Kg）x剂量（每m2）]除以30
其他名称：
8mg/m2/剂量静脉输注超过 15 分钟，每天一次，第 3 至 5 天，共 3 剂 体重小于12Kg的参与者，伊达比星剂量将按如下方式修正：[体重（Kg）x剂量（每m2）]除以30
其他名称：
在课程 1 和第 2 天的第 1 天对所有参与者进行鞘内注射。如果参与者在研究登记前 7 天内接受了 IT 治疗，则在课程 1 的第 1 天省略。 鞘内化疗可以在课程 1 疾病评估（脊髓液和骨髓穿刺）结束时进行，并且可以根据机构偏好每 7 天重复一次骨髓评估。 按年龄定义的阿糖胞苷剂量：
根据治疗医师的临床判断，如果脑脊髓液 (CSF) 中存在持续性原始细胞，参与者可能会接受鞘内三联疗法 (ITT)。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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通过不良事件数量评估达沙替尼的安全性
大体时间：学习时间（最长 161 天）
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将收集整个研究期间不良事件的数量，以评估达沙替尼的安全性。
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学习时间（最长 161 天）
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剂量限制性毒性 (DLT) 的数量
大体时间：课程 1 的持续时间（最多 42 天）
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剂量限制性毒性 (DLT) 的数量，定义为 3 级或更高级别的非血液学不良事件，持续时间超过 48 小时且未解决 2 级或以下，2 级胸腔积液持续超过 1 周，未能恢复中性粒细胞绝对计数 (ANC) 大于 500/µL，血小板计数大于 50,000/µL。
仅在第一个疗程中评估剂量水平毒性。
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课程 1 的持续时间（最多 42 天）
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最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：学习时间（最长 161 天）
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MTD 将是 6 名患者中 1 名或更少患者出现剂量限制性毒性 (DLT) 时的最高剂量。
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学习时间（最长 161 天）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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通过骨髓抽吸/活检评估缓解状态
大体时间：第 29 天和第 43 天之间
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将进行单次骨髓抽吸/活组织检查以评估第 29 天和第 43 天之间的缓解状态。
骨髓抽吸/活检的确切时间点取决于血细胞计数恢复（绝对中性粒细胞计数大于 500）。
第 43 天是必须评估缓解状态的最后一天。
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第 29 天和第 43 天之间
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达沙替尼对通过 Stat3 磷酸化评估的 c-KIT 表达的影响
大体时间：基线，课程结束 1（最多 49 天）
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达沙替尼对 c-KIT 表达的影响将通过 Stat3 在用患者血浆处理的核心结合因子急性髓性白血病 (CBF AML) 细胞系中的磷酸化来测量。
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基线，课程结束 1（最多 49 天）
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Melinda Pauly, MD、Emory University
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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