小児の急性非穿孔性虫垂炎に対する虫垂切除術と非手術的治療の比較 (APPY)

背景 急性虫垂炎は、小児における最も一般的な外科的緊急事態です。 虫垂炎を発症する生涯リスクは 7 ～ 8% で、発生率は 10 代でピークに達します。虫垂炎の治療に伴う経済的負担は非常に大きくなります。

100 年以上にわたり、急性虫垂炎を効果的に治療するには、虫垂の外科的切除が必要であると考えられてきました。 虫垂切除術は、痰または虫垂腫瘤を除いて、依然として急性虫垂炎の治療の基礎です。 しかし、近年、この外科的定説は異議を唱えられており、手術なしの抗生物質が成人の急性虫垂炎の有効な治療法であり、最近では子供の急性虫垂炎の治療法になる可能性があることを示唆する文献が増えています. しかし、急性虫垂炎のこの非手術的管理は、大規模な前向きランダム化比較試験がないため、議論の余地があり、証明されていません。

虫垂切除術は一般的に簡単な処置ですが、全身麻酔が必要であり、固有のリスクと潜在的な合併症を伴う開腹手術です。 手術または麻酔イベントに関連する合併症は、虫垂切除後 30 日以内に 10% 以上の子供に発生します。 非手術的アプローチはこれらのリスクを回避し、合併症の発生率を低下させる可能性がありますが、急性虫垂炎の治癒に同等の効果がない限り、これは手術に代わる実行可能な方法ではありません。

主に成人患者からの急性虫垂炎の非手術的治療の有効性に関する既存の文献。 いくつかの試験と系統的レビューが報告されています。 最新のメタアナリシスでは、非手術治療には合併症の減少、疼痛管理の改善、病欠の短縮などの利点があるが、非手術治療を受けた患者の失敗と再発率の組み合わせにより、このアプローチは全体的に効果が低くなると結論付けられました。

子供の場合、文学は限られています。 最も重要な研究は次のとおりです。Abes et al [6] は、病気の期間が非常に短く、画像診断の診断基準が最小限であった 16 人の子供のうち 15 人の成功した非手術的治療について説明しました。 Armstrong ら [7] は、非手術で治療された 12 人の子供と、手術を受けた比較群の 75% の成功率を報告しました。穿孔性虫垂炎の小児に対する虫垂切除術と抗生物質治療を比較した米国の2つのRCT [8,9] (研究対象の患者グループとは異なる患者グループ)。腹腔鏡下虫垂切除術と抗生物質治療を比較した単一施設の好みに基づく非ランダム化研究 [10] では、中間結果のみが報告されました。

この多施設 RCT の準備として、研究者は参加施設の 1 つ (カロリンスカ研究所、ストックホルム) でパイロット RCT を実施しました [11]。 RCTへの募集の実現可能性と、急性虫垂炎の子供の非手術治療の安全性をうまく実証しました。

これらの観察に基づいて、また、急性虫垂炎の子供に本当に手術が必要かどうかを現在尋ねている親に応えて、急性虫垂炎の子供の虫垂切除術と非手術治療を比較するこのランダム化比較試験が行われます。 主な研究課題は次のとおりです。急性の合併症のない (穿孔のない) 虫垂炎の子供は、虫垂切除なしで治療できますか?

試験の理論的根拠 この試験は、小児の最も一般的な急性疾患の 1 つである臨床診療を大幅に変更する可能性があります。 虫垂切除術と比較して抗生物質による治療が劣っていないという発見は、カナダおよび低中所得国を含む海外の急性虫垂炎の子供たちの医療に変革をもたらすでしょう. 小児虫垂炎の治療における手術の必要性を減らすことは、医療システムのコスト削減の可能性を表し、手術を待っている緊急ではない状態の子供たちへのアクセスを改善することができます.

方法/デザイン 研究課題 穿孔のない急性虫垂炎の小児は、虫垂切除ではなく抗生物質で治療できますか?

治験デザイン APPY 治験は、実用的、並行群、アンマスク、非劣性多施設、国際無作為対照試験としてデザインされています。 プロトコルは SPIRIT ガイドラインに従って開発されており、試験は CONSORT ステートメントに従って実施および報告されます。

参加者 合併症のない急性虫垂炎が疑われる小児 (5 ～ 16 歳) が、ヨーロッパと北米の最大 16 の病院から登録されます。 すべてのセンターは、訓練を受けた専門の小児外科医と小児外科トレーニングプログラムを備えた専門の小児外科紹介センターです。 急性非穿孔性虫垂炎が疑われるすべての子供は、研究の適格性を判断するオンコール外科医によって評価されます。 これは、穿孔のない急性虫垂炎の臨床的および/または超音波診断に基づいています。 患者と子供は試験について知らされ、参加するよう招待されます。

無作為化 インフォームドコンセントに署名した後、標準化されたデータセットがすべての参加機関のすべての参加者から収集されます。 研究に登録された患者は、オンライン層化無作為化ツールを使用してグループに無作為化され（1：1の比率）、1日24時間、割り当てを隠して治療グループに即座に割り当てることができます。 グループへの割り当ては、治療の結果に影響を与える可能性のある要因を考慮して階層化されます。1) 性別: 男性。女性; 2) 症状の持続時間は 48 時間。 3) センター。

介入 患者は非手術的抗生物質治療または虫垂切除術に割り当てられます。

非手術治療群：非手術治療に割り当てられた参加者は、静脈内輸液治療、最低12時間の静脈内抗生物質、透明な液体のみを服用する最低12時間、そして定期的な臨床検査。

次の臨床ラウンド中、または無作為化の約 12 時間後に、発熱の増加、頻脈の増加、疼痛または圧痛の増加を含むがこれらに限定されない重大な臨床的悪化の症状および徴候を検出するために、臨床症状のレビューが実施されます。 患者の状態が良好であれば、臨床的進行状況に応じて、通常の食事に移行し、同じ勤務日に退院の評価を行うことができます。 それらが悪化することなく安定しているが、退院点まで改善されていない場合、それらは非手術的管理を続けます. 48 時間の非手術管理後も改善しない患者は、虫垂切除術を受けます。 すべての決定は、必要に応じて親と子の意見を考慮して、担当医とケアチームによって行われます。

非手術治療が成功した小児は、最低 12 時間の静脈内抗生物質を受け取り、臨床的改善が見られたら経口抗生物質に切り替えます。 彼らは、すべてのセンターで使用される標準化された一連の基準を満たした時点で退院します。バイタルサイン (体温を含む) が正常範囲内にあること、経口での軽い食事に耐えられること、口腔内の痛みが適切に緩和され、可動性があることです。 無作為化の後、抗生物質（静脈内および経口）の合計10日間のコースを受け取ります。

非手術治療グループ内の子供は、彼らのケアの全体的な責任を保持する主治医の小児外科医のケアの下に残ります. 子供の臨床状態がいつでも悪化した場合、彼らは腹腔鏡下虫垂切除術を受け、虫垂切除治療群の子供と同じ術後ケアを受けます (以下を参照)。 .

抗生物質の選択はセンターによって異なり、そのセンターでの現在の標準治療である抗生物質レジメンになります。 これは、(i) 現在参加している施設間で抗菌薬管理や薬剤費などの地域的要因の影響を受けているさまざまな抗菌薬レジメン (26)、および (ii) 小児虫垂炎に対する特定の抗菌薬レジメンを支持するエビデンスの欠如によるものです。 各センターが現在の抗生物質プロトコルを維持できるようにすることで、研究の実現可能性が向上し、結果の一般化可能性が高まります。 ただし、静脈内および経口療法を組み合わせた期間は、10 日に標準化されます。

退院後、非手術的治療を受ける子供には待機的虫垂切除術は提供されません。 彼らは、利用可能な最新のデータを使用した試験の許可プロセスの一環として、再発のリスクについて助言を受けます。 1年間のフォローアップ期間内に再発した虫垂炎は、虫垂切除術で治療されます。これらの子供は再登録の資格がありません。

虫垂切除群：虫垂切除術に割り当てられた子供は、ランダム化から約18時間以内に腹腔鏡下虫垂切除術を受けます。これは、この研究に参加しているすべてのセンターの現在の標準治療です。 参加者は、無作為化の時点から静脈内抗生物質を受け取り、この試験のコンセンサスに基づいて定義および標準化された治療計画に従って、静脈内抗生物質で術後に治療されます。 具体的には、肉眼的に正常な虫垂または穿孔のない急性虫垂炎の子供には、それ以上の抗生物質は投与されません。 穿孔性虫垂炎の子供は、最低 3 日間は抗生物質の静脈内投与を継続し、地域の慣行に従って追加の抗生物質を投与する場合があります。 各センターで使用される抗生物質の種類は、非手術治療群で使用されるものと同じです。 静脈内抗生物質の中止後、自宅退院の基準は、非手術治療群の基準と同じになります。