Appendektomia a nieoperacyjne leczenie ostrego nieperforowanego zapalenia wyrostka robaczkowego u dzieci (APPY)

Wstęp Ostre zapalenie wyrostka robaczkowego jest najczęstszym nagłym przypadkiem chirurgicznym u dzieci. Ryzyko zachorowania na zapalenie wyrostka robaczkowego w ciągu całego życia wynosi 7-8%, a szczyt zachorowań występuje u nastolatków. Związane z tym obciążenie finansowe związane z leczeniem zapalenia wyrostka robaczkowego jest bardzo duże.

Od ponad 100 lat chirurgiczne usunięcie wyrostka robaczkowego uważa się za konieczne do skutecznego leczenia ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego. Wycięcie wyrostka robaczkowego pozostaje podstawą leczenia ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego, z wyjątkiem ropowicy lub masy wyrostka robaczkowego. Jednak w ostatnich latach ten dogmat chirurgiczny został zakwestionowany i istnieje coraz więcej publikacji sugerujących, że antybiotyki bez operacji mogą być skutecznym sposobem leczenia ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego u dorosłych, a ostatnio u dzieci. Jednak to nieoperacyjne leczenie ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego pozostaje kontrowersyjne i nieudowodnione ze względu na brak dużych prospektywnych badań z randomizacją.

Chociaż wycięcie wyrostka robaczkowego jest ogólnie prostą procedurą, wymaga znieczulenia ogólnego i jest operacją brzuszną z nieodłącznym ryzykiem i potencjalnymi powikłaniami. Powikłania związane z operacją lub znieczuleniem występują u ponad 10% dzieci w ciągu 30 dni od wycięcia wyrostka robaczkowego. Chociaż podejście nieoperacyjne może uniknąć tych zagrożeń i zmniejszyć częstość powikłań, nie byłoby to realną alternatywą dla operacji, chyba że byłoby równie skuteczne w leczeniu ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego.

Istniejące piśmiennictwo dotyczące skuteczności nieoperacyjnego leczenia ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego dotyczy głównie pacjentów dorosłych. Zgłoszono kilka badań i przeglądów systematycznych. W najnowszej metaanalizie stwierdzono, że leczenie nieoperacyjne przynosi korzyści, w tym mniej powikłań, lepszą kontrolę bólu i krótsze zwolnienia chorobowe, ale połączony odsetek niepowodzeń i nawrotów u pacjentów leczonych nieoperacyjnie sprawia, że ​​podejście to jest ogólnie mniej skuteczne.

Literatura dotycząca dzieci jest ograniczona. Do najważniejszych badań należą: Abes i wsp. [6], którzy opisali skuteczne, nieoperacyjne leczenie 15 z 16 dzieci z bardzo krótkim czasem trwania choroby i minimalnymi kryteriami diagnostycznymi w badaniach obrazowych; Armstrong i wsp. [7], którzy odnotowali 75% skuteczność u 12 dzieci leczonych nieoperacyjnie wraz z dopasowaną grupą porównawczą przechodzącą operację; dwa RCT z USA porównujące appendektomię z antybiotykoterapią u dzieci z perforowanym zapaleniem wyrostka robaczkowego [8,9] (inna grupa pacjentów niż ta, którą zamierzamy badać); jednoośrodkowe, oparte na preferencjach, nierandomizowane badanie porównujące appendektomię laparoskopową z leczeniem antybiotykami [10], w którym przedstawiono jedynie wyniki pośrednie.

Przygotowując się do tego wieloośrodkowego RCT, badacze przeprowadzili pilotażowy RCT w jednym z uczestniczących ośrodków (Instytut Karolinska, Sztokholm) [11]. Pomyślnie wykazano wykonalność rekrutacji do RCT i bezpieczeństwo nieoperacyjnego leczenia dzieci z ostrym zapaleniem wyrostka robaczkowego.

W oparciu o te obserwacje oraz w odpowiedzi na pytania rodziców, czy ich dziecko z ostrym zapaleniem wyrostka robaczkowego naprawdę potrzebuje operacji, zostanie przeprowadzone randomizowane badanie kontrolne porównujące wycięcie wyrostka robaczkowego z leczeniem nieoperacyjnym u dzieci z ostrym zapaleniem wyrostka robaczkowego. Główne pytanie badawcze brzmi: czy dzieci z ostrym niepowikłanym (nieperforowanym) zapaleniem wyrostka robaczkowego można leczyć bez wycięcia wyrostka robaczkowego?

Uzasadnienie badania To badanie może znacząco zmienić praktykę kliniczną w przypadku jednego z najczęstszych ostrych schorzeń u dzieci. Stwierdzenie, że leczenie antybiotykami nie jest gorsze niż wycięcie wyrostka robaczkowego, byłoby przełomowe dla opieki zdrowotnej nad dziećmi z ostrym zapaleniem wyrostka robaczkowego w Kanadzie i za granicą, w tym w krajach o niskich i średnich dochodach. Zmniejszenie konieczności przeprowadzania operacji w leczeniu zapalenia wyrostka robaczkowego u dzieci stanowi potencjalne źródło oszczędności dla systemu opieki zdrowotnej i umożliwi lepszy dostęp dla dzieci oczekujących na operację ze schorzeniami nie występującymi w nagłych przypadkach.

Metody/Projekt Pytanie badawcze Czy dzieci z ostrym nieperforowanym zapaleniem wyrostka robaczkowego można leczyć antybiotykami zamiast wycięcia wyrostka robaczkowego?

Projekt badania Badanie APPY zostało zaprojektowane jako pragmatyczne, prowadzone w grupach równoległych, niemaskowane, wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie z randomizacją i równoważnością. Protokół został opracowany zgodnie z wytycznymi SPIRIT, a badanie zostanie przeprowadzone i przedstawione zgodnie z oświadczeniem CONSORT.

Uczestnicy Dzieci (w wieku 5-16 lat) z podejrzeniem ostrego niepowikłanego zapalenia wyrostka robaczkowego będą przyjmowane z maksymalnie 16 szpitali w Europie i Ameryce Północnej. Wszystkie ośrodki są specjalistycznymi ośrodkami referencyjnymi chirurgii dziecięcej z wyszkolonymi specjalistami chirurgami dziecięcymi i programami szkoleniowymi chirurgii dziecięcej. Wszystkie dzieci z podejrzeniem ostrego nieperforowanego zapalenia wyrostka robaczkowego zostaną ocenione przez dyżurnego chirurga, który zadecyduje o zakwalifikowaniu do badania. Będzie to oparte na rozpoznaniu klinicznym i/lub ultrasonograficznym ostrego nieperforowanego zapalenia wyrostka robaczkowego. Pacjent i dziecko zostaną poinformowani o badaniu i zaproszeni do udziału.

Randomizacja Po podpisaniu świadomej zgody, standaryzowany zestaw danych zostanie zebrany od wszystkich uczestników we wszystkich uczestniczących instytucjach. Pacjenci włączeni do badania zostaną losowo przydzieleni do grup (stosunek 1:1) przy użyciu internetowego narzędzia do randomizacji warstwowej, umożliwiającego natychmiastowe przypisanie do grupy terapeutycznej przez 24 godziny na dobę z ukryciem przydziału. Przydział do grup będzie warstwowy z uwzględnieniem czynników, które mogą mieć wpływ na wynik leczenia: 1) Płeć: Mężczyzna; Płeć żeńska; 2) Czas trwania objawów 48 godzin; oraz 3) Centrum.

Interwencje Pacjenci będą kierowani na nieoperacyjne leczenie antybiotykami lub appendektomię.

Grupa leczenia nieoperacyjnego: Uczestnicy przydzieleni do leczenia nieoperacyjnego będą leczeni zgodnie ze ścieżką leczenia wystandaryzowaną we wszystkich ośrodkach, obejmującą dożylne leczenie płynami, co najmniej 12 godzin dożylnych antybiotyków, co najmniej 12 godzin przyjmowania wyłącznie klarownych płynów, i regularne przeglądy kliniczne.

Podczas następnych rund klinicznych lub alternatywnie około 12 godzin po randomizacji zostanie przeprowadzony przegląd objawów klinicznych w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych znacznego pogorszenia stanu klinicznego, w tym między innymi podwyższonej gorączki, zwiększonej tachykardii oraz zwiększonego bólu lub tkliwości. Jeśli pacjent czuje się dobrze, może przejść na normalną dietę i zostać oceniony pod kątem wypisu w tym samym dniu roboczym, w zależności od stopnia zaawansowania klinicznego. Jeśli są stabilne bez pogorszenia, ale nie poprawiły się do punktu wypisu, będą kontynuowane postępowanie nieoperacyjne. Pacjent, u którego nie nastąpiła poprawa po 48 godzinach leczenia nieoperacyjnego, zostanie poddany appendektomii. Wszystkie decyzje będą podejmowane przez lekarzy prowadzących i zespół opiekuńczy z uwzględnieniem, w stosownych przypadkach, wkładu rodziców i dziecka.

Dzieci, u których leczenie nieoperacyjne jest skuteczne, otrzymają dożylne antybiotyki przez co najmniej 12 godzin, a następnie zostaną przełączone na antybiotyki doustne, gdy wykażą poprawę kliniczną. Zostaną wypisani do domu po spełnieniu wystandaryzowanego zestawu kryteriów, które mają być stosowane we wszystkich ośrodkach: parametry życiowe (w tym temperatura) w granicach normy, tolerowanie lekkiej diety doustnej, odpowiednie uśmierzenie bólu w jamie ustnej i mobilność. Po randomizacji otrzymają całkowity kurs antybiotyków (dożylny i doustny) trwający 10 dni.

Dzieci z grupy leczenia nieoperacyjnego pozostaną pod opieką chirurga dziecięcego, który ponosi całkowitą odpowiedzialność za opiekę nad nimi. Jeśli stan kliniczny dziecka w dowolnym momencie ulegnie pogorszeniu, zostanie ono poddane laparoskopowej appendektomii i otrzyma taką samą opiekę pooperacyjną jak dzieci w grupie leczonej wyrostkiem robaczkowym (patrz poniżej) oraz wszelką inną opiekę, która może być podyktowana rozsądną oceną kliniczną .

Wybór antybiotyków będzie się różnić w zależności od ośrodka i będzie to schemat antybiotyków, który jest aktualnym standardem opieki w tym ośrodku. Wynika to z (i) różnych schematów antybiotykoterapii w uczestniczących ośrodkach, na które obecnie wpływają czynniki lokalne, w tym zarządzanie środkami przeciwbakteryjnymi i koszty leków (26) oraz (ii) brak dowodów na poparcie określonego schematu antybiotykoterapii w zapaleniu wyrostka robaczkowego u dzieci. Umożliwienie każdemu ośrodkowi utrzymania aktualnych protokołów antybiotykowych poprawi wykonalność badań i zwiększy możliwość uogólnienia wyników. Jednak czas trwania skojarzonej terapii dożylnej i doustnej zostanie ustandaryzowany do 10 dni.

Po wypisaniu ze szpitala dzieciom, które nie są leczone nieoperacyjnie, nie zostanie zaproponowana planowa wycięcie wyrostka robaczkowego. Zostaną poinformowani o ryzyku nawrotu w ramach procesu uzyskiwania pozwolenia na badanie z wykorzystaniem najlepszych dostępnych aktualnych danych. Nawrót zapalenia wyrostka robaczkowego w ciągu 1 roku obserwacji będzie leczony wycięciem wyrostka robaczkowego; dzieci te nie będą kwalifikować się do ponownej rejestracji.

Grupa z wycięciem wyrostka robaczkowego: Dzieci przydzielone do wycięcia wyrostka robaczkowego zostaną poddane wyrostkowi laparoskopowemu w ciągu około 18 godzin od randomizacji, co jest obecnym standardem opieki we wszystkich ośrodkach uczestniczących w tym badaniu. Uczestnicy będą otrzymywać dożylne antybiotyki od czasu randomizacji i będą leczeni pooperacyjnie antybiotykami dożylnymi zgodnie ze zdefiniowanym i wystandaryzowanym schematem leczenia opartym na konsensusie dla tego badania. W szczególności dzieci z makroskopowo prawidłowym wyrostkiem robaczkowym lub ostrym zapaleniem wyrostka robaczkowego bez perforacji nie będą otrzymywać dalszych antybiotyków. Dzieci z perforowanym zapaleniem wyrostka robaczkowego będą nadal otrzymywać dożylnie antybiotyki przez co najmniej 3 dni i mogą otrzymać dodatkowe antybiotyki zgodnie z lokalną praktyką. Rodzaj antybiotyków stosowanych w każdym ośrodku będzie identyczny jak w grupie leczonej nieoperacyjnie. Po zaprzestaniu antybiotykoterapii dożylnej kryteria wypisu do domu będą takie same jak w grupie leczonej nieoperacyjnie.