Apendektomie versus neoperativní léčba akutní neperforované apendicitidy u dětí (APPY)

Pozadí Akutní apendicitida je nejčastější chirurgickou pohotovostí u dětí. Celoživotní riziko rozvoje apendicitidy je 7–8 %, s nejvyšší incidencí v období dospívání. S tím spojená finanční zátěž s léčbou apendicitidy je velmi velká.

Již více než 100 let je chirurgické odstranění apendixu považováno za nezbytné k účinné léčbě akutní apendicitidy. Apendektomie zůstává základním kamenem léčby akutní apendicitidy, s výjimkou flegmóny nebo hmoty slepého střeva. V posledních letech však bylo toto chirurgické dogma zpochybněno a přibývá literatury, která naznačuje, že antibiotika bez chirurgického zákroku mohou být účinnou léčbou akutní apendicitidy u dospělých a v poslední době i u dětí. Tato neoperativní léčba akutní apendicitidy však zůstává kontroverzní a neprokázaná kvůli nedostatku velkých prospektivních randomizovaných kontrolovaných studií.

Ačkoli je apendektomie obecně jednoduchý postup, vyžaduje celkovou anestezii a je to břišní operace s inherentními riziky a potenciálními komplikacemi. Komplikace související s operací nebo anestezií se vyskytují u více než 10 % dětí do 30 dnů po apendektomii. I když neoperativní přístup může těmto rizikům předejít a snížit počet komplikací, nebyl by schůdnou alternativou k chirurgickému zákroku, pokud by nebyl stejně účinný při léčbě akutní apendicitidy.

Existující literatura týkající se účinnosti neoperativní léčby akutní apendicitidy u převážně dospělých pacientů. Bylo hlášeno několik studií a systematických přehledů. Nejnovější metaanalýza dospěla k závěru, že neoperační léčba přinesla výhody včetně menšího počtu komplikací, lepší kontroly bolesti a kratší pracovní neschopnosti, ale že kombinovaná míra selhání a recidivy u pacientů léčených neoperativně činí tento přístup celkově méně účinným.

U dětí je literatura omezená. Nejvýznamnější studie jsou: Abes et al [6], kteří popsali úspěšnou, neoperativní léčbu u 15 ze 16 dětí, které měly velmi krátké trvání onemocnění a minimální diagnostická kritéria při zobrazování; Armstrong et al [7], kteří uvedli 75% úspěšnost u 12 dětí léčených bez operace spolu se shodnou srovnávací skupinou podstupující operaci; dvě RCT z USA, které porovnávaly apendektomii s antibiotickou léčbou u dětí s perforovanou apendicitidou [8,9] (jiná skupina pacientů, než kterou zamýšlíme studovat); nerandomizovaná studie srovnávající laparoskopickou apendektomii s antibiotickou léčbou v jednom centru, založená na preferencích [10], která uváděla pouze průběžné výsledky.

V rámci přípravy na tuto multicentrickou RCT vyšetřovatelé provedli pilotní RCT v jednom ze zúčastněných center (Karolinska Institute, Stockholm) [11]. Úspěšně prokázaná proveditelnost náboru do RCT a bezpečnost neoperativní léčby dětí s akutní apendicitidou.

Na základě těchto pozorování a v reakci na rodiče, kteří se nyní ptají, zda jejich dítě s akutní apendicitidou skutečně potřebuje operaci, bude provedena tato randomizovaná kontrolovaná studie srovnávající apendektomii s neoperační léčbou u dětí s akutní apendicitidou. Hlavní výzkumná otázka zní: Lze děti s akutní nekomplikovanou (neperforovanou) apendicitidou léčit bez apendektomie?

Odůvodnění studie Tato studie má potenciál významně změnit klinickou praxi u jednoho z nejčastějších akutních zdravotních stavů u dětí. Zjištění non-inferiority léčby antibiotiky ve srovnání s apendektomií by bylo transformační pro zdravotní péči o děti s akutní apendicitidou v Kanadě i v zahraničí, včetně zemí s nízkými a středními příjmy. Snížení potřeby chirurgického zákroku při léčbě dětské apendicitidy představuje potenciál pro úsporu nákladů pro systém zdravotní péče a umožní lepší přístup pro děti s neurgentními stavy, které čekají na operaci.

Metody/design Výzkumná otázka Lze děti s akutní neperforovanou apendicitidou léčit spíše antibiotiky než apendektomií?

Uspořádání studie Studie APPY byla navržena jako pragmatická mezinárodní randomizovaná kontrolovaná studie bez maskování, non-inferiority, s paralelními skupinami. Protokol byl vyvinut v souladu se směrnicí SPIRIT a studie bude prováděna a hlášena podle prohlášení CONSORT.

Účastníci Děti (5-16 let) s podezřením na akutní nekomplikovanou apendicitidu budou zařazeny až z 16 nemocnic v Evropě a Severní Americe. Všechna centra jsou specializovaná centra pro dětskou chirurgii s vyškolenými dětskými chirurgy a vzdělávacími programy pro dětskou chirurgii. Všechny děti s podezřením na akutní neperforovanou apendicitidu posoudí on-call chirurg, který určí způsobilost pro studii. To bude založeno na klinické a/nebo ultrazvukové diagnóze akutní neperforované apendicitidy. Pacient a dítě budou o studii informováni a pozváni k účasti.

Randomizace Po podepsaném informovaném souhlasu bude od všech účastníků ve všech zúčastněných institucích shromážděn standardizovaný soubor dat. Pacienti zařazení do studie budou randomizováni do skupin (poměr 1:1) pomocí online stratifikovaného randomizačního nástroje, který umožňuje okamžité přiřazení do léčebné skupiny 24 hodin denně se skrytou alokací. Rozdělení do skupin bude stratifikováno s ohledem na faktory, které mohou ovlivnit výsledek léčby: 1) Pohlaví: Muž; Ženský; 2) Trvání symptomů 48 hodin; a 3) Střed.

Intervence Pacienti budou přiděleni k neoperativní antibiotické léčbě nebo apendektomii.

Neoperační léčebná skupina: Účastníci přidělení k neoperační léčbě budou léčeni podle léčebného postupu standardizovaného ve všech centrech zahrnujících intravenózní podávání tekutin, minimálně 12 hodin intravenózního podávání antibiotik, minimálně 12 hodin užívání pouze čiré tekutiny, a pravidelné klinické kontroly.

Během příštích klinických kol nebo alternativně přibližně 12 hodin po randomizaci bude provedeno přezkoumání klinických příznaků za účelem zjištění příznaků a známek významného klinického zhoršení, včetně, ale bez omezení, zvýšené horečky, zvýšené tachykardie a zvýšené bolesti nebo citlivosti. Pokud se pacientovi daří dobře, může být převeden na běžnou dietu a během téhož pracovního dne může být vyšetřen na propuštění, v závislosti na jeho klinické progresi. Pokud jsou stabilní bez zhoršení, ale nezlepší se až do propuštění, budou pokračovat v neoperativní léčbě. Pacient, který se nezlepší po 48 hodinách neoperativního řízení, podstoupí apendektomii. Všechna rozhodnutí budou činit ošetřující lékaři a pečovatelský tým s ohledem na vstup rodičů a dítěte, kde je to vhodné.

Děti, u kterých je neoperativní léčba úspěšná, dostanou minimálně 12 hodin intravenózně antibiotika a poté, co prokáží klinické zlepšení, budou převedeny na perorální antibiotika. Jakmile splní standardizovaný soubor kritérií pro použití ve všech centrech, budou propuštěni domů: vitální funkce (včetně teploty) v normálních mezích, tolerování lehké stravy orálně, adekvátní ústní úleva od bolesti a pohyblivost. Po randomizaci dostanou celkem 10denní antibiotika (intravenózní a perorální).

Děti v neoperativní léčebné skupině zůstanou v péči ošetřujícího dětského chirurga, který si ponechává celkovou odpovědnost za jejich péči. Pokud se klinický stav dítěte kdykoli zhorší, podstoupí laparoskopickou apendektomii a bude mu poskytnuta pooperační péče stejná jako u dětí ve skupině léčené apendektomií (viz níže) a jakákoli další péče, která může být diktována zdravým klinickým úsudkem. .

Výběr antibiotik se bude v jednotlivých centrech lišit a bude se jednat o antibiotický režim, který je současným standardem péče v daném centru. To je způsobeno (i) různými antibiotickými režimy mezi zúčastněnými centry v současnosti ovlivněnými místními faktory, včetně antimikrobiálního dozoru a nákladů na léky (26) a (ii) nedostatkem důkazů na podporu specifického antibiotického režimu pro dětskou apendicitidu. Umožnění každému centru udržovat aktuální antibiotické protokoly zlepší proveditelnost studie a zvýší zobecnitelnost výsledků. Délka kombinované intravenózní a perorální terapie však bude standardizována na 10 dní.

Po propuštění nebude dětem, které dostanou neoperační léčbu, nabídnuta elektivní apendektomie. Budou informováni o riziku recidivy v rámci povolovacího procesu na základě nejlepších dostupných aktuálních dat. Recidiva apendicitidy během 1 roku sledování bude léčena apendektomií; tyto děti nebudou mít nárok na opětovný zápis.

Skupina s apendektomií: Děti přidělené k apendektomii podstoupí laparoskopickou apendektomii přibližně do 18 hodin od randomizace, což je současný standard péče ve všech centrech účastnících se této studie. Účastníci budou dostávat nitrožilní antibiotika od okamžiku randomizace a budou pooperačně léčeni nitrožilními antibiotiky podle definovaného a standardizovaného léčebného režimu založeného na konsensu pro tuto studii. Konkrétně děti s makroskopicky normálním apendixem nebo neperforovanou akutní apendicitidou nedostanou žádná další antibiotika. Děti s perforovanou apendicitidou budou nadále dostávat antibiotika intravenózně po dobu minimálně 3 dnů a mohou dostávat další antibiotika podle místní praxe. Typ antibiotik používaných v každém centru bude identický s antibiotiky používanými ve skupině s neoperativní léčbou. Po vysazení nitrožilních antibiotik budou kritéria pro propuštění domů stejná jako ve skupině s neoperativní léčbou.