Appendectomie versus niet-operatieve behandeling voor acute niet-geperforeerde appendicitis bij kinderen (APPY)

Achtergrond Acute appendicitis is de meest voorkomende chirurgische noodsituatie bij kinderen. Het levenslange risico op het ontwikkelen van appendicitis is 7-8%, met een piekincidentie in de tienerjaren. De bijbehorende financiële last van de behandeling van appendicitis is erg groot.

Al meer dan 100 jaar wordt chirurgische verwijdering van de appendix noodzakelijk geacht om acute appendicitis effectief te behandelen. Appendectomie blijft de hoeksteen van de behandeling van acute appendicitis, met uitzondering van phlegmon of appendixmassa. In de afgelopen jaren is dit chirurgische dogma echter aangevochten en er is een groeiende literatuur die suggereert dat antibiotica zonder operatie een effectieve behandeling kan zijn voor acute appendicitis bij volwassenen en meer recentelijk bij kinderen. Deze niet-operatieve behandeling van acute appendicitis blijft echter controversieel en onbewezen vanwege het ontbreken van grote prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken.

Hoewel appendectomie over het algemeen een eenvoudige procedure is, vereist het algemene anesthesie en is het een buikoperatie met inherente risico's en mogelijke complicaties. Complicaties gerelateerd aan chirurgie of anesthesie komen voor bij meer dan 10% van de kinderen binnen 30 dagen na appendectomie. Hoewel een niet-operatieve benadering deze risico's kan vermijden en het aantal complicaties kan verminderen, zou dit geen levensvatbaar alternatief zijn voor chirurgie, tenzij het even effectief is bij het genezen van acute appendicitis.

De bestaande literatuur met betrekking tot de werkzaamheid van niet-operatieve behandeling van acute appendicitis bij voornamelijk volwassen patiënten. Er zijn verschillende onderzoeken en systematische reviews gerapporteerd. Een meest recente meta-analyse concludeerde dat er voordelen waren aan niet-operatieve behandeling, waaronder minder complicaties, betere pijnbeheersing en korter ziekteverzuim, maar dat het gecombineerde aantal mislukkingen en herhalingen bij patiënten die niet-operatief werden behandeld, deze aanpak in het algemeen minder effectief maakte.

Bij kinderen is de literatuur beperkt. De belangrijkste studies zijn: Abes et al [6] die een succesvolle, niet-operatieve behandeling beschreven bij 15 van de 16 kinderen die een zeer korte ziekteduur hadden, en minimale diagnostische criteria voor beeldvorming; Armstrong et al [7] die een slagingspercentage van 75% rapporteerden bij 12 kinderen die niet-operatief werden behandeld, samen met een gematchte vergelijkingsgroep die een operatie onderging; twee RCT's uit de VS die appendectomie vergeleken met antibiotische behandeling voor kinderen met geperforeerde appendicitis [8,9] (een andere patiëntengroep dan degene die we willen bestuderen); een op voorkeuren gebaseerde, niet-gerandomiseerde studie in één centrum waarin laparoscopische appendectomie werd vergeleken met antibiotische behandeling [10] die alleen tussentijdse resultaten rapporteerde.

Ter voorbereiding op deze multicenter RCT hebben onderzoekers een pilot RCT uitgevoerd in een van de deelnemende centra (Karolinska Institute, Stockholm) [11]. Met succes de haalbaarheid van rekrutering voor een RCT en de veiligheid van niet-operatieve behandeling van kinderen met acute appendicitis aangetoond.

Op basis van deze observaties, en als reactie op ouders die zich nu afvragen of hun kind met acute appendicitis echt een operatie nodig heeft, zal deze gerandomiseerde gecontroleerde studie waarin appendectomie wordt vergeleken met niet-operatieve behandeling bij kinderen met acute appendicitis worden uitgevoerd. De centrale onderzoeksvraag luidt: kunnen kinderen met acute ongecompliceerde (niet-geperforeerde) appendicitis worden behandeld zonder appendectomie?

Rationale voor het onderzoek Dit onderzoek heeft het potentieel om de klinische praktijk aanzienlijk te veranderen voor een van de meest voorkomende acute gezondheidsproblemen bij kinderen. Een bevinding van non-inferioriteit van behandeling met antibiotica in vergelijking met appendectomie zou transformerend zijn voor de gezondheidszorg van kinderen met acute appendicitis in Canada en in het buitenland, inclusief lage- en middeninkomenslanden. Het verminderen van de noodzaak van chirurgie bij de behandeling van appendicitis bij kinderen vertegenwoordigt het potentieel voor kostenbesparingen voor het gezondheidszorgsysteem en zal een betere toegang mogelijk maken voor kinderen met niet-spoedeisende aandoeningen die wachten op een operatie.

Methoden/Ontwerp Onderzoeksvraag Kunnen kinderen met acute niet-geperforeerde appendicitis worden behandeld met antibiotica in plaats van appendectomie?

Proefopzet De APPY-studie is opgezet als een pragmatische, parallelle groep, niet-gemaskeerde, non-inferioriteit multicentrische, internationale gerandomiseerde gecontroleerde studie. Het protocol is ontwikkeld volgens de SPIRIT-richtlijn en de studie zal worden uitgevoerd en gerapporteerd volgens de CONSORT-verklaring.

Deelnemers Kinderen (5-16 jaar) met verdenking op acute ongecompliceerde appendicitis zullen worden ingeschreven vanuit maximaal 16 ziekenhuizen in Europa en Noord-Amerika. Alle centra zijn gespecialiseerde verwijzingscentra voor kinderchirurgie met opgeleide gespecialiseerde kinderchirurgen en opleidingsprogramma's voor kinderchirurgie. Alle kinderen met vermoedelijke acute niet-geperforeerde appendicitis zullen worden beoordeeld door de dienstdoende chirurg die zal bepalen of ze in aanmerking komen voor het onderzoek. Dit zal gebaseerd zijn op een klinische en/of echografische diagnose van acute niet-geperforeerde appendicitis. De patiënt en het kind worden geïnformeerd over het onderzoek en uitgenodigd om deel te nemen.

Randomisatie Na ondertekende geïnformeerde toestemming wordt een gestandaardiseerde dataset verzameld van alle deelnemers bij alle deelnemende instellingen. Patiënten die deelnemen aan het onderzoek zullen worden gerandomiseerd in groepen (verhouding 1:1) met behulp van een online hulpmiddel voor gestratificeerde randomisatie, waardoor directe toewijzing aan de behandelingsgroep 24 uur per dag mogelijk is met verborgen toewijzing. Toewijzing aan groepen zal worden gestratificeerd rekening houdend met factoren die het resultaat van de behandeling kunnen beïnvloeden: 1) Geslacht: mannelijk; Vrouwelijk; 2) Duur van de symptomen 48 uur; en 3) Centrum.

Interventies Patiënten zullen worden toegewezen aan niet-operatieve antibiotische behandeling of appendectomie.

Niet-operatieve behandelingsgroep: deelnemers die zijn toegewezen aan een niet-operatieve behandeling zullen worden behandeld volgens een in alle centra gestandaardiseerd behandelingstraject, bestaande uit intraveneuze vloeistofbehandeling, minimaal 12 uur intraveneuze antibiotica, een minimale periode van 12 uur met alleen heldere vloeistof, en regelmatig klinisch onderzoek.

Tijdens de volgende klinische rondes, of als alternatief ongeveer 12 uur na randomisatie, zal een beoordeling van de klinische symptomen worden uitgevoerd om symptomen en tekenen van significante klinische verslechtering op te sporen, waaronder, maar niet beperkt tot, verhoogde koorts, toegenomen tachycardie en toegenomen pijn of gevoeligheid. Als het goed gaat met de patiënt, kunnen ze worden overgezet naar een normaal dieet en worden beoordeeld voor ontslag op dezelfde werkdag, afhankelijk van hun klinische progressie. Als ze stabiel zijn zonder verslechtering maar niet verbeterd tot het punt van ontslag, zullen ze doorgaan met niet-operatief beheer. Een patiënt die na 48 uur niet-operatieve behandeling niet is verbeterd, zal een appendectomie ondergaan. Alle beslissingen worden genomen door de behandelend artsen en het zorgteam, waar nodig met inachtneming van de inbreng van ouders en kind.

Kinderen bij wie niet-operatieve behandeling succesvol is, krijgen minimaal 12 uur intraveneuze antibiotica en worden vervolgens overgezet op orale antibiotica zodra ze klinische verbetering hebben laten zien. Ze worden naar huis ontslagen zodra ze voldoen aan een gestandaardiseerde reeks criteria die in alle centra moeten worden gebruikt: vitale functies (inclusief temperatuur) binnen normale grenzen, een licht oraal dieet verdragen, adequate orale pijnverlichting en mobiel. Na randomisatie krijgen ze een totale kuur van 10 dagen antibiotica (intraveneus en oraal).

Kinderen binnen de niet-operatieve behandelingsgroep blijven onder de hoede van een behandelend kinderchirurg die de algehele verantwoordelijkheid voor hun zorg behoudt. Als de klinische toestand van een kind op enig moment verslechtert, ondergaat het een laparoscopische appendectomie en krijgt het postoperatieve zorg die identiek is aan die van kinderen in de appendectomiebehandelingsgroep (zie hieronder), en elke andere zorg die kan worden voorgeschreven door een gezond klinisch oordeel .

De keuze van antibiotica zal per centrum verschillen en zal het antibioticaregime zijn dat de huidige standaardzorg in dat centrum is. Dit is te wijten aan (i) verschillende antibioticaregimes tussen deelnemende centra die momenteel worden beïnvloed door lokale factoren, waaronder antimicrobieel rentmeesterschap en medicijnkosten (26) en (ii) een gebrek aan bewijs om een ​​specifiek antibioticumregime voor appendicitis bij kinderen te ondersteunen. Door elk centrum toe te staan ​​de huidige antibioticaprotocollen te handhaven, wordt de haalbaarheid van de studie verbeterd en de generaliseerbaarheid van de resultaten vergroot. De duur van gecombineerde intraveneuze en orale therapie wordt echter gestandaardiseerd op 10 dagen.

Kinderen die niet-operatief worden behandeld, krijgen na ontslag geen electieve appendectomie aangeboden. Ze zullen worden geïnformeerd over het risico op herhaling als onderdeel van het toestemmingsproces voor het onderzoek met behulp van de best beschikbare actuele gegevens. Herhaling van appendicitis binnen de follow-upperiode van 1 jaar zal worden behandeld met appendectomie; deze kinderen komen niet in aanmerking voor herinschrijving.

Appendectomiegroep: kinderen die zijn toegewezen aan appendectomie ondergaan laparoscopische appendectomie binnen ongeveer 18 uur na randomisatie, wat de huidige zorgstandaard is in alle centra die aan dit onderzoek deelnemen. Deelnemers krijgen intraveneuze antibiotica vanaf het moment van randomisatie en worden postoperatief behandeld met intraveneuze antibiotica volgens een gedefinieerd en gestandaardiseerd behandelingsregime op basis van consensus voor deze studie. Met name kinderen met een macroscopisch normale appendix of niet-geperforeerde acute appendicitis krijgen geen antibiotica meer. Kinderen met geperforeerde appendicitis zullen gedurende minimaal 3 dagen intraveneuze antibiotica blijven krijgen en kunnen extra antibiotica krijgen volgens de lokale praktijk. Het type antibiotica dat in elk centrum wordt gebruikt, is identiek aan dat van de niet-operatieve behandelingsgroep. Na stopzetting van intraveneuze antibiotica zullen de criteria voor ontslag naar huis identiek zijn aan die in de niet-operatieve behandelingsgroep.