Appendektomi versus ikke-operativ behandling for akut ikke-perforeret blindtarmsbetændelse hos børn (APPY)

Baggrund Akut blindtarmsbetændelse er den hyppigste kirurgiske nødsituation hos børn. Livstidsrisikoen for at udvikle blindtarmsbetændelse er 7-8 %, med en højeste forekomst i teenageårene. Den associerede økonomiske byrde ved behandling af blindtarmsbetændelse er meget stor.

I over 100 år har kirurgisk fjernelse af blindtarmen været anset for nødvendig for effektivt at behandle akut blindtarmsbetændelse. Appendektomi er fortsat hjørnestenen i behandlingen af ​​akut blindtarmsbetændelse, med undtagelse af flegmon eller blindtarmsmasse. Men i de senere år er dette kirurgiske dogme blevet udfordret, og der er en voksende litteratur, der tyder på, at antibiotika uden kirurgi kan være en effektiv behandling af akut blindtarmsbetændelse hos voksne og på det seneste hos børn. Denne ikke-operative behandling af akut blindtarmsbetændelse forbliver dog kontroversiel og ubevist på grund af manglen på store prospektive randomiserede kontrollerede forsøg.

Selvom appendektomi generelt er en simpel procedure, kræver den generel anæstesi og er en abdominal operation med iboende risici og potentielle komplikationer. Komplikationer relateret til operation eller anæstesi forekommer hos over 10 % af børnene inden for 30 dage efter blindtarmsoperation. Selvom en ikke-operativ tilgang kan undgå disse risici og reducere komplikationsraten, ville dette ikke være et levedygtigt alternativ til kirurgi, medmindre det er lige så effektivt til at helbrede akut blindtarmsbetændelse.

Den eksisterende litteratur vedrørende effektiviteten af ​​ikke-operativ behandling af akut appendicitis hos overvejende voksne patienter. Adskillige forsøg og systematiske reviews er blevet rapporteret. En seneste metaanalyse konkluderede, at der var fordele ved ikke-operativ behandling, herunder færre komplikationer, bedre smertekontrol og kortere sygefravær, men at den kombinerede fejl- og tilbagefaldsrate hos patienter behandlet ikke-operativt gjorde denne tilgang mindre effektiv generelt.

Hos børn er litteraturen begrænset. De mest signifikante undersøgelser er: Abes et al [6] som beskrev vellykket, ikke-operativ behandling hos 15 ud af 16 børn, som havde en meget kort sygdomsvarighed og minimale diagnostiske kriterier for billeddiagnostik; Armstrong et al [7] som rapporterede en succesrate på 75 % hos 12 børn behandlet ikke-operativt sammen med en matchet sammenligningsgruppe, der blev opereret; to RCT'er fra USA, der sammenlignede blindtarmsoperation med antibiotikabehandling til børn med perforeret blindtarmsbetændelse [8,9] (en anden patientgruppe end den, vi agter at undersøge); en enkelt center, præferencebaseret, ikke-randomiseret undersøgelse, der sammenligner laparoskopisk blindtarmsoperation med antibiotikabehandling [10], som kun rapporterede foreløbige resultater.

Som forberedelse til denne multicenter-RCT har efterforskere udført en pilot-RCT på et af de deltagende centre (Karolinska Institutet, Stockholm) [11]. Succesfuldt demonstreret gennemførlighed af rekruttering til en RCT og sikkerhed ved ikke-operativ behandling af børn med akut blindtarmsbetændelse.

På baggrund af disse observationer, og som svar på forældre, der nu spørger, om deres barn med akut blindtarmsbetændelse virkelig har brug for en operation, vil dette randomiserede kontrollerede forsøg, der sammenligner blindtarmsoperation med ikke-operativ behandling hos børn med akut blindtarmsbetændelse. Det overordnede forskningsspørgsmål er: Kan børn med akut ukompliceret (ikke-perforeret) blindtarmsbetændelse behandles uden blindtarmsoperation?

Begrundelse for forsøget Dette forsøg har potentialet til at ændre den kliniske praksis væsentligt for en af ​​de mest almindelige akutte helbredstilstande hos børn. En konstatering af non-inferiority af behandling med antibiotika sammenlignet med blindtarmsoperation ville være transformativt for sundhedsplejen af ​​børn med akut blindtarmsbetændelse i Canada og i udlandet, herunder lav- og mellemindkomstlande. Reduktion af behovet for kirurgi i behandlingen af ​​blindtarmsbetændelse i børnene repræsenterer potentialet for omkostningsbesparelser for sundhedsvæsenet og vil muliggøre forbedret adgang for børn med ikke-opståede tilstande, som venter på operation.

Metoder/Design Forskningsspørgsmål Kan børn med akut ikke-perforeret blindtarmsbetændelse behandles med antibiotika, frem for blindtarmsoperation?

Forsøgsdesign APPY-forsøget er designet som et pragmatisk, parallel-gruppe, umaskeret, non-inferiority multicenter, internationalt randomiseret kontrolleret forsøg. Protokollen er udviklet i overensstemmelse med SPIRIT-retningslinjen, og forsøget vil blive udført og rapporteret i henhold til CONSORT-erklæringen.

Deltagere Børn (5-16 år) med mistanke om akut ukompliceret blindtarmsbetændelse vil blive tilmeldt fra op til 16 hospitaler i Europa og Nordamerika. Alle centre er specialiserede pædiatriske kirurgiske henvisningscentre med uddannede specialpædiatriske kirurger og uddannelsesprogrammer for pædiatrisk kirurgi. Alle børn med mistanke om akut ikke-perforeret blindtarmsbetændelse vil blive vurderet af den vagthavende kirurg, som vil afgøre egnethed til undersøgelsen. Dette vil være baseret på en klinisk og/eller ultralydsdiagnose af akut ikke-perforeret blindtarmsbetændelse. Patienten og barnet vil blive informeret om forsøget og inviteret til at deltage.

Randomisering Efter underskrevet informeret samtykke vil der blive indsamlet et standardiseret datasæt fra alle deltagere på alle deltagende institutioner. Patienter, der er indskrevet i undersøgelsen, vil blive randomiseret til grupper (1:1-forhold) ved hjælp af et online stratificeret randomiseringsværktøj, der giver mulighed for øjeblikkelig tildeling til behandlingsgruppe 24 timer i døgnet med skjult tildeling. Tildeling til grupper vil blive stratificeret under hensyntagen til faktorer, der kan påvirke resultatet af behandlingen: 1) Køn: Mand; Kvinde; 2) Varighed af symptomer 48 timer; og 3) Center.

Interventioner Patienter vil blive allokeret til ikke-operativ antibiotikabehandling eller blindtarmsoperation.

Ikke-operativ behandlingsgruppe: Deltagere, der tildeles ikke-operativ behandling, vil blive behandlet i overensstemmelse med en behandlingsvej, der er standardiseret på tværs af alle centre, der omfatter intravenøs væskebehandling, minimum 12 timers intravenøs antibiotika, minimum 12 timers behandling med kun klar væske, og regelmæssig klinisk gennemgang.

I løbet af de næste kliniske runder, eller alternativt cirka 12 timer efter randomisering, vil der blive gennemført en gennemgang af kliniske symptomer for at påvise symptomer og tegn på signifikant klinisk forværring, herunder, men ikke begrænset til, øget feber, øget takykardi og øget smerte eller ømhed. Hvis patienten har det godt, kan de gå videre til almindelig diæt og blive vurderet for udskrivning i løbet af samme arbejdsdag, afhængigt af deres kliniske progression. Hvis de er stabile uden forringelse, men ikke forbedret til udledningspunktet, vil de fortsætte med ikke-operativ behandling. En patient, der ikke er blevet bedre efter 48 timers ikke-operativ behandling, vil gennemgå blindtarmsoperation. Alle beslutninger vil blive truffet af den behandlende læge og plejeteamet under hensyntagen til input fra forældre og barn, hvor det er relevant.

Børn, hvor ikke-operativ behandling er vellykket, vil modtage minimum 12 timers intravenøs antibiotika og derefter skifte til oral antibiotika, når de har vist klinisk bedring. De vil blive udskrevet hjem, når de opfylder et standardiseret sæt kriterier, der skal bruges i alle centre: vitale tegn (inklusive temperatur) inden for normale grænser, tolererer en let diæt oralt, tilstrækkelig oral smertelindring og mobil. De vil modtage et samlet kursus på 10 dage med antibiotika (intravenøst ​​og oralt) efter randomisering.

Børn i den ikke-operative behandlingsgruppe vil forblive under pleje af en behandlende pædiatrisk kirurg, som bevarer det overordnede ansvar for deres pleje. Hvis et barns kliniske tilstand forværres på et hvilket som helst tidspunkt, vil det gennemgå laparoskopisk blindtarmsoperation og vil modtage postoperativ behandling identisk med børn i blindtarmsbehandlingsgruppen (se nedenfor), og enhver anden pleje, der måtte være dikteret af sund klinisk dømmekraft .

Valget af antibiotika vil variere mellem center og vil være den antibiotikakur, der er den nuværende standard for behandling i det pågældende center. Dette skyldes (i) varierende antibiotikaregimer blandt deltagende centre på nuværende tidspunkt påvirket af lokale faktorer, herunder antimikrobiel forvaltning og lægemiddelomkostninger (26) og (ii) mangel på evidens til at understøtte en specifik antibiotikakur for blindtarmsbetændelse i barndommen. At tillade hvert center at opretholde nuværende antibiotikaprotokoller vil forbedre undersøgelsens gennemførlighed og øge generaliserbarheden af ​​resultaterne. Varigheden af ​​kombineret intravenøs og oral behandling vil dog blive standardiseret til 10 dage.

Efter udskrivelse vil børn, der får ikke-operativ behandling, ikke blive tilbudt elektiv blindtarmsoperation. De vil blive rådgivet om risikoen for gentagelse som en del af tilladelsesprocessen for forsøget ved hjælp af de bedste tilgængelige aktuelle data. Tilbagefald af blindtarmsbetændelse inden for 1 års opfølgningsperiode vil blive behandlet med blindtarmsoperation; disse børn vil ikke være berettiget til genindskrivning.

Appendektomigruppe: Børn, der er allokeret til blindtarmsoperation, vil gennemgå laparoskopisk blindtarmsoperation inden for ca. 18 timer efter randomisering, hvilket er den nuværende standard for pleje i alle centre, der deltager i denne undersøgelse. Deltagerne vil modtage intravenøs antibiotika fra randomiseringstidspunktet og blive behandlet postoperativt med intravenøs antibiotika i henhold til et defineret og standardiseret behandlingsregime baseret på konsensus for dette forsøg. Konkret vil børn med en makroskopisk normal blindtarm eller ikke-perforeret akut blindtarmsbetændelse ikke modtage yderligere antibiotika. Børn med perforeret blindtarmsbetændelse vil fortsætte med at modtage intravenøs antibiotika i minimum 3 dage og kan få yderligere antibiotika pr. lokal praksis. Den type antibiotika, der anvendes i hvert center, vil være identisk med dem, der anvendes i den ikke-operative behandlingsgruppe. Efter ophør af intravenøs antibiotika vil kriterierne for udskrivelse være identiske med dem i den ikke-operative behandlingsgruppe.