Appendektomi kontra icke-operativ behandling för akut icke-perforerad blindtarmsinflammation hos barn (APPY)

Bakgrund Akut blindtarmsinflammation är den vanligaste kirurgiska nödsituationen hos barn. Livstidsrisken för att utveckla blindtarmsinflammation är 7-8 %, med en maximal incidens i tonåren. Den associerade ekonomiska bördan för att behandla blindtarmsinflammation är mycket stor.

I över 100 år har kirurgiskt avlägsnande av blindtarmen ansetts vara nödvändigt för att effektivt behandla akut blindtarmsinflammation. Appendektomi förblir hörnstenen i behandlingen av akut blindtarmsinflammation, med undantag för phlegmon eller blindtarmsmassa. På senare år har dock denna kirurgiska dogm utmanats och det finns en växande litteratur som tyder på att antibiotika utan kirurgi kan vara en effektiv behandling för akut blindtarmsinflammation hos vuxna och på senare tid hos barn. Denna icke-operativa hantering av akut blindtarmsinflammation förblir dock kontroversiell och oprövad på grund av bristen på stora prospektiva randomiserade kontrollerade studier.

Även om blindtarmsoperation i allmänhet är en enkel procedur, kräver den generell anestesi och är en bukoperation med inneboende risker och potentiella komplikationer. Komplikationer relaterade till operation eller anestesi inträffar hos över 10 % av barnen inom 30 dagar efter blindtarmsoperation. Även om ett icke-operativt tillvägagångssätt kan undvika dessa risker och minska komplikationsfrekvensen, skulle detta inte vara ett lönsamt alternativ till operation om det inte är lika effektivt för att bota akut blindtarmsinflammation.

Den befintliga litteraturen om effektiviteten av icke-operativ behandling av akut blindtarmsinflammation hos främst vuxna patienter. Flera försök och systematiska översikter har rapporterats. En senaste metaanalys drog slutsatsen att det fanns fördelar med icke-operativ behandling inklusive färre komplikationer, bättre smärtkontroll och kortare sjukskrivning, men att den kombinerade misslyckande- och återfallsfrekvensen hos patienter som behandlades icke-operativt gjorde detta tillvägagångssätt mindre effektivt totalt sett.

Hos barn är litteraturen begränsad. De mest betydelsefulla studierna är: Abes et al [6] som beskrev framgångsrik, icke-operativ behandling hos 15 av 16 barn som hade en mycket kort sjukdomstid och minimala diagnostiska kriterier på bildbehandling; Armstrong et al [7] som rapporterade 75 % framgång hos 12 barn som behandlades icke-operativt tillsammans med en matchad jämförelsegrupp som genomgick operation; två RCT från USA som jämförde blindtarmsoperation med antibiotikabehandling för barn med perforerad blindtarmsinflammation [8,9] (en annan patientgrupp än den vi avser att studera); en centrerad, preferensbaserad, icke-randomiserad studie som jämförde laparoskopisk appendektomi med antibiotikabehandling [10] som endast rapporterade interimsresultat.

Som förberedelse för denna multicenter-RCT har utredare utfört en pilot-RCT vid ett av de deltagande centren (Karolinska Institutet, Stockholm) [11]. Framgångsrikt visat genomförbarheten av rekrytering till en RCT och säkerheten för icke-operativ behandling av barn med akut blindtarmsinflammation.

Baserat på dessa observationer, och som svar på föräldrar som nu frågar om deras barn med akut blindtarmsinflammation verkligen behöver en operation, kommer denna randomiserade kontrollerade studie att jämföra blindtarmsinflammation med icke-operativ behandling hos barn med akut blindtarmsinflammation. Den huvudsakliga forskningsfrågan är: Kan barn med akut okomplicerad (icke-perforerad) blindtarmsinflammation behandlas utan blindtarmsinflammation?

Motiv för prövningen Denna prövning har potential att väsentligt förändra klinisk praxis för ett av de vanligaste akuta hälsotillstånden hos barn. Ett fynd av non-inferiority av behandling med antibiotika jämfört med blindtarmsoperation skulle vara transformerande för sjukvården för barn med akut blindtarmsinflammation i Kanada och utomlands, inklusive låg- och medelinkomstländer. Att minska behovet av kirurgi vid behandling av blindtarmsinflammation hos barn representerar potentialen för kostnadsbesparingar för hälso- och sjukvården, och kommer att möjliggöra förbättrad tillgång för barn med icke-uppkommande tillstånd som väntar på operation.

Metod/Design Forskningsfråga Kan barn med akut icke-perforerad blindtarmsinflammation behandlas med antibiotika, snarare än blindtarmsoperation?

Försöksdesign APPY-studien har utformats som en pragmatisk, parallellgrupps, omaskerad, internationell, randomiserad, kontrollerad, multicenter utan underlägsenhet. Protokollet har utvecklats i enlighet med SPIRIT-riktlinjen och prövningen kommer att genomföras och rapporteras enligt CONSORT-utlåtandet.

Deltagare Barn (5-16 år) med misstänkt akut okomplicerad blindtarmsinflammation kommer att registreras från upp till 16 sjukhus i Europa och Nordamerika. Alla centra är specialiserade remisscenter för pediatrisk kirurgi med utbildade specialistutbildningsprogram för pediatriska kirurger och pediatrisk kirurgi. Alla barn med misstänkt akut icke-perforerad blindtarmsinflammation kommer att bedömas av den jourhavande kirurgen som kommer att avgöra om de är berättigade till studien. Detta kommer att baseras på en klinisk och/eller ultraljudsdiagnos av akut icke-perforerad blindtarmsinflammation. Patienten och barnet kommer att informeras om prövningen och inbjudas att delta.

Randomisering Efter undertecknat informerat samtycke kommer en standardiserad datamängd att samlas in från alla deltagare vid alla deltagande institutioner. Patienter som ingår i studien kommer att randomiseras till grupper (förhållande 1:1) med hjälp av ett online-stratifierat randomiseringsverktyg, vilket möjliggör omedelbar tilldelning till behandlingsgruppen 24 timmar om dygnet med döljande av allokering. Fördelning till grupper kommer att stratifieras med hänsyn till faktorer som kan påverka resultatet av behandlingen: 1) Kön: Man; Kvinna; 2) Symtomens varaktighet 48 timmar; och 3) Center.

Interventioner Patienterna kommer att tilldelas icke-operativ antibiotikabehandling eller blindtarmsoperation.

Icke-operativ behandlingsgrupp: Deltagare som tilldelas icke-operativ behandling kommer att behandlas enligt en behandlingsväg som är standardiserad över alla centra som omfattar intravenös vätskebehandling, minst 12 timmars intravenös antibiotikabehandling, minst 12 timmar med endast klar vätska, och regelbunden klinisk granskning.

Under de kommande kliniska omgångarna, alternativt cirka 12 timmar efter randomisering, kommer en genomgång av kliniska symtom att göras för att upptäcka symtom och tecken på signifikant klinisk försämring inklusive, men inte begränsat till, ökad feber, ökad takykardi och ökad smärta eller ömhet. Om patienten mår bra, kan de gå över till vanlig kost och bedömas för utskrivning under samma arbetsdag, beroende på deras kliniska utveckling. Om de är stabila utan försämring men inte förbättrats till utsläppspunkten kommer de att fortsätta med icke-operativ hantering. En patient som inte har förbättrats efter 48 timmars icke-operativ behandling kommer att genomgå blindtarmsoperation. Alla beslut kommer att fattas av den behandlande läkaren och vårdteamet med hänsyn till föräldrars och barns insatser där så är lämpligt.

Barn där icke-operativ behandling är framgångsrik kommer att få minst 12 timmar intravenös antibiotika och sedan bytas till oral antibiotika när de har visat klinisk förbättring. De kommer att skrivas ut hem när de uppfyller en standardiserad uppsättning kriterier som ska användas i alla centra: vitala tecken (inklusive temperatur) inom normala gränser, tolerera en lätt diet oralt, adekvat oral smärtlindring och mobil. De kommer att få en totalt 10 dagars antibiotikakur (intravenös och oral) efter randomisering.

Barn inom den icke-operativa behandlingsgruppen kommer att förbli under vård av en behandlande barnkirurg som har det övergripande ansvaret för deras vård. Om ett barns kliniska tillstånd försämras när som helst, kommer det att genomgå laparoskopisk blindtarmsoperation och kommer att få postoperativ vård identisk med den för barn i behandlingsgruppen för blindtarmsoperationer (se nedan), och all annan vård som kan dikteras av sund klinisk bedömning .

Valet av antibiotika kommer att variera mellan centra och kommer att vara den antibiotikakur som är nuvarande standard för vård i det centret. Detta beror på (i) varierande antibiotikaregimer bland deltagande centra som för närvarande påverkas av lokala faktorer, inklusive antimikrobiell förvaltning och läkemedelskostnad (26) och (ii) brist på bevis för att stödja en specifik antibiotikakur för blindtarmsinflammation i barndomen. Att tillåta varje center att behålla nuvarande antibiotikaprotokoll kommer att förbättra studiens genomförbarhet och öka generaliserbarheten av resultaten. Varaktigheten av kombinerad intravenös och oral behandling kommer dock att standardiseras till 10 dagar.

Efter utskrivning kommer barn som får icke-operativ behandling inte att erbjudas elektiv blindtarmsoperation. De kommer att rådfrågas om risken för återfall som en del av tillståndsprocessen för rättegången med bästa tillgängliga aktuella data. Återfall av blindtarmsinflammation inom 1 års uppföljningsperiod kommer att behandlas med blindtarmsinflammation; dessa barn kommer inte att vara berättigade till återregistrering.

Appendektomigrupp: Barn som tilldelats appendektomi kommer att genomgå laparoskopisk blindtarmsoperation inom cirka 18 timmar efter randomisering, vilket är den nuvarande standarden för vård på alla centra som deltar i denna studie. Deltagarna kommer att få intravenös antibiotika från tidpunkten för randomiseringen och behandlas postoperativt med intravenös antibiotika enligt en definierad och standardiserad behandlingsregim baserad på konsensus för denna studie. Specifikt kommer barn med en makroskopiskt normal blindtarm eller operforerad akut blindtarmsinflammation inte att få några ytterligare antibiotika. Barn med perforerad blindtarmsinflammation kommer att fortsätta att få intravenös antibiotika i minst 3 dagar och kan få ytterligare antibiotika enligt lokal praxis. Typen av antibiotika som används i varje center kommer att vara identisk med de som används i den icke-operativa behandlingsgruppen. Efter avslutad intravenös antibiotikabehandling kommer kriterierna för hemskrivning att vara identiska med dem i den icke-operativa behandlingsgruppen.