Appendektomie versus nicht-operative Behandlung der akuten, nicht perforierten Appendizitis bei Kindern (APPY)

Hintergrund Die akute Appendizitis ist der häufigste chirurgische Notfall bei Kindern. Das lebenslange Risiko, eine Appendizitis zu entwickeln, liegt bei 7–8 %, mit einer Spitzeninzidenz in den Teenagerjahren. Die damit verbundene finanzielle Belastung durch die Behandlung einer Appendizitis ist sehr groß.

Seit über 100 Jahren gilt die chirurgische Entfernung des Blinddarms als notwendig, um eine akute Blinddarmentzündung wirksam zu behandeln. Die Appendektomie bleibt der Eckpfeiler der Behandlung einer akuten Appendizitis, mit Ausnahme von Phlegmonen oder Wurmfortsätzen. In den letzten Jahren wurde dieses chirurgische Dogma jedoch in Frage gestellt, und es gibt eine wachsende Literatur, die darauf hindeutet, dass Antibiotika ohne Operation eine wirksame Behandlung der akuten Appendizitis bei Erwachsenen und seit kurzem auch bei Kindern sein können. Diese nicht-operative Behandlung der akuten Appendizitis bleibt jedoch umstritten und unbewiesen, da große prospektive randomisierte kontrollierte Studien fehlen.

Obwohl die Appendektomie im Allgemeinen ein einfacher Eingriff ist, erfordert sie eine Vollnarkose und ist eine Bauchoperation mit inhärenten Risiken und möglichen Komplikationen. Komplikationen im Zusammenhang mit Operationen oder Anästhesieereignissen treten bei über 10 % der Kinder innerhalb von 30 Tagen nach der Appendektomie auf. Obwohl ein nicht-operativer Ansatz diese Risiken vermeiden und die Komplikationsrate verringern kann, wäre dies keine praktikable Alternative zur Operation, es sei denn, er wäre ebenso wirksam bei der Heilung einer akuten Appendizitis.

Die vorhandene Literatur zur Wirksamkeit der nicht-operativen Behandlung der akuten Blinddarmentzündung stammt überwiegend von erwachsenen Patienten. Es wurde über mehrere Studien und systematische Übersichtsarbeiten berichtet. Eine jüngste Metaanalyse kam zu dem Schluss, dass die nicht-operative Behandlung Vorteile hat, darunter weniger Komplikationen, bessere Schmerzkontrolle und kürzere Krankenstände, aber dass die kombinierte Misserfolgs- und Rezidivrate bei Patienten, die nicht operativ behandelt werden, diesen Ansatz insgesamt weniger effektiv macht.

Bei Kindern ist die Literatur begrenzt. Die bedeutendsten Studien sind: Abes et al. [6], die eine erfolgreiche, nicht-operative Behandlung bei 15 von 16 Kindern mit sehr kurzer Krankheitsdauer und minimalen diagnostischen Kriterien zur Bildgebung beschrieben; Armstrong et al. [7], die eine Erfolgsrate von 75 % bei 12 Kindern berichteten, die nicht operativ behandelt wurden, zusammen mit einer passenden Vergleichsgruppe, die sich einer Operation unterzog; zwei RCTs aus den USA, die Appendektomie mit Antibiotikabehandlung bei Kindern mit perforierter Appendizitis verglichen [8,9] (eine andere Patientengruppe als die, die wir untersuchen wollen); eine präferenzbasierte, nicht randomisierte Einzelzentrumsstudie zum Vergleich der laparoskopischen Appendektomie mit einer antibiotischen Behandlung [10], die nur Zwischenergebnisse berichtete.

In Vorbereitung auf diese multizentrische RCT haben Forscher eine Pilot-RCT an einem der teilnehmenden Zentren (Karolinska-Institut, Stockholm) durchgeführt [11]. Erfolgreicher Nachweis der Machbarkeit der Rekrutierung für eine RCT und Sicherheit der nicht-operativen Behandlung von Kindern mit akuter Appendizitis.

Basierend auf diesen Beobachtungen und als Antwort auf die Frage der Eltern, ob ihr Kind mit akuter Appendizitis wirklich operiert werden muss, wird diese randomisierte kontrollierte Studie durchgeführt, in der die Appendektomie mit einer nicht-operativen Behandlung bei Kindern mit akuter Appendizitis verglichen wird. Die Hauptforschungsfrage lautet: Können Kinder mit akuter unkomplizierter (nicht perforierter) Appendizitis ohne Appendektomie behandelt werden?

Begründung der Studie Diese Studie hat das Potenzial, die klinische Praxis für eines der häufigsten akuten Gesundheitsprobleme bei Kindern erheblich zu verändern. Eine Feststellung der Nicht-Unterlegenheit der Behandlung mit Antibiotika im Vergleich zur Appendektomie wäre für die Gesundheitsversorgung von Kindern mit akuter Blinddarmentzündung in Kanada und im Ausland, einschließlich Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen, grundlegend verändernd. Die Verringerung des chirurgischen Bedarfs bei der Behandlung von Blinddarmentzündungen im Kindesalter stellt das Potenzial für Kosteneinsparungen für das Gesundheitssystem dar und wird einen verbesserten Zugang für Kinder mit nicht aufkommenden Erkrankungen ermöglichen, die auf eine Operation warten.

Methoden/Design Forschungsfrage Können Kinder mit akuter nicht-perforierter Appendizitis mit Antibiotika statt einer Appendektomie behandelt werden?

Studiendesign Die APPY-Studie wurde als pragmatische, nicht unterlegene, multizentrische, internationale, randomisierte, kontrollierte Studie mit parallelen Gruppen konzipiert. Das Protokoll wurde in Übereinstimmung mit der SPIRIT-Leitlinie entwickelt und die Studie wird gemäß der CONSORT-Erklärung durchgeführt und berichtet.

Teilnehmer Kinder (5-16 Jahre) mit Verdacht auf akute unkomplizierte Blinddarmentzündung werden aus bis zu 16 Krankenhäusern in ganz Europa und Nordamerika aufgenommen. Alle Zentren sind spezialisierte Überweisungszentren für Kinderchirurgie mit ausgebildeten spezialisierten Kinderchirurgen und Schulungsprogrammen für Kinderchirurgie. Alle Kinder mit Verdacht auf eine akute, nicht perforierte Appendizitis werden vom Bereitschaftschirurgen untersucht, der die Eignung für die Studie bestimmt. Dies basiert auf einer klinischen und/oder Ultraschalldiagnose einer akuten nicht perforierten Appendizitis. Der Patient und das Kind werden über die Studie informiert und zur Teilnahme eingeladen.

Randomisierung Nach unterschriebener Einverständniserklärung wird ein standardisierter Datensatz von allen Teilnehmern an allen teilnehmenden Institutionen erhoben. Die in die Studie aufgenommenen Patienten werden unter Verwendung eines online stratifizierten Randomisierungstools in Gruppen (Verhältnis 1:1) randomisiert, was eine sofortige Zuordnung zu einer Behandlungsgruppe 24 Stunden am Tag mit Verschleierung der Zuordnung ermöglicht. Die Zuteilung zu Gruppen erfolgt stratifiziert unter Berücksichtigung von Faktoren, die das Behandlungsergebnis beeinflussen können: 1) Geschlecht: Männlich; Weiblich; 2) Dauer der Symptome 48 Stunden; und 3) Zentrum.

Eingriffe Die Patienten werden einer nicht-operativen Antibiotikabehandlung oder Appendektomie zugeteilt.

Nicht-operative Behandlungsgruppe: Teilnehmer, die einer nicht-operativen Behandlung zugeteilt werden, werden nach einem in allen Zentren standardisierten Behandlungspfad behandelt, der eine intravenöse Flüssigkeitsbehandlung, mindestens 12 Stunden intravenöse Antibiotika, eine Mindestdauer von 12 Stunden, die nur klare Flüssigkeit einnimmt, umfasst. und regelmäßige klinische Überprüfung.

Während der nächsten klinischen Runden oder alternativ etwa 12 Stunden nach der Randomisierung wird eine Überprüfung der klinischen Symptome durchgeführt, um Symptome und Anzeichen einer signifikanten klinischen Verschlechterung zu erkennen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, erhöhtes Fieber, erhöhte Tachykardie und erhöhte Schmerzen oder Empfindlichkeit. Wenn es dem Patienten gut geht, kann er je nach klinischem Verlauf auf eine normale Diät umgestellt und am selben Arbeitstag zur Entlassung beurteilt werden. Wenn sie ohne Verschlechterung stabil sind, sich aber nicht bis zum Zeitpunkt der Entlassung verbessert haben, werden sie mit der nichtoperativen Behandlung fortfahren. Ein Patient, der sich nach 48 Stunden nicht-operativer Behandlung nicht gebessert hat, wird einer Appendektomie unterzogen. Alle Entscheidungen werden von den behandelnden Ärzten und dem Pflegeteam getroffen, gegebenenfalls unter Berücksichtigung der Beiträge von Eltern und Kind.

Kinder, bei denen eine konservative Behandlung erfolgreich ist, erhalten mindestens 12 Stunden lang intravenöse Antibiotika und werden dann auf orale Antibiotika umgestellt, sobald sich eine klinische Besserung zeigt. Sie werden nach Hause entlassen, sobald sie einen standardisierten Kriterienkatalog erfüllen, der in allen Zentren zu verwenden ist: Vitalzeichen (einschließlich Temperatur) innerhalb normaler Grenzen, Verträglichkeit einer oralen leichten Ernährung, angemessene orale Schmerzlinderung und Mobilität. Sie erhalten nach der Randomisierung insgesamt 10 Tage lang Antibiotika (intravenös und oral).

Kinder in der nicht-operativen Behandlungsgruppe bleiben unter der Obhut eines behandelnden Kinderchirurgen, der die Gesamtverantwortung für ihre Betreuung behält. Wenn sich der klinische Zustand eines Kindes zu irgendeinem Zeitpunkt verschlechtert, wird es einer laparoskopischen Appendektomie unterzogen und erhält eine postoperative Behandlung, die der von Kindern in der Appendektomie-Behandlungsgruppe (siehe unten) entspricht, sowie alle anderen Behandlungen, die durch gesundes klinisches Urteilsvermögen geboten sein könnten .

Die Auswahl der Antibiotika variiert je nach Zentrum und entspricht dem Antibiotika-Regime, das in diesem Zentrum derzeit Standard ist. Dies liegt an (i) unterschiedlichen Antibiotikaregimen in den teilnehmenden Zentren, die derzeit von lokalen Faktoren beeinflusst werden, einschließlich Antimicrobial Stewardship und Arzneimittelkosten (26), und (ii) einem Mangel an Beweisen für die Unterstützung eines spezifischen Antibiotikaregimes für Blinddarmentzündungen im Kindesalter. Indem es jedem Zentrum ermöglicht wird, aktuelle Antibiotikaprotokolle beizubehalten, wird die Durchführbarkeit der Studie verbessert und die Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse erhöht. Die Dauer der kombinierten intravenösen und oralen Therapie wird jedoch auf 10 Tage standardisiert.

Nach der Entlassung wird Kindern, die nicht operativ behandelt werden, keine elektive Appendektomie angeboten. Sie werden im Rahmen des Genehmigungsverfahrens für die Studie unter Verwendung der besten verfügbaren aktuellen Daten über das Risiko eines erneuten Auftretens beraten. Das Wiederauftreten der Appendizitis innerhalb der Nachbeobachtungszeit von 1 Jahr wird mit einer Appendektomie behandelt; diese Kinder können nicht erneut angemeldet werden.

Appendektomie-Gruppe: Kinder, die der Appendektomie zugeteilt wurden, werden innerhalb von etwa 18 Stunden nach der Randomisierung einer laparoskopischen Appendektomie unterzogen, was dem aktuellen Behandlungsstandard in allen an dieser Studie teilnehmenden Zentren entspricht. Die Teilnehmer erhalten ab dem Zeitpunkt der Randomisierung intravenöse Antibiotika und werden postoperativ mit intravenösen Antibiotika gemäß einem definierten und standardisierten Behandlungsschema behandelt, das auf dem Konsens für diese Studie basiert. Insbesondere Kinder mit einem makroskopisch normalen Blinddarm oder einer nicht perforierten akuten Blinddarmentzündung erhalten keine weiteren Antibiotika. Kinder mit perforierter Blinddarmentzündung erhalten mindestens 3 Tage lang weiterhin intravenöse Antibiotika und können je nach lokaler Praxis zusätzliche Antibiotika erhalten. Die Art der Antibiotika, die in jedem Zentrum verwendet werden, ist identisch mit denen, die in der nicht-operativen Behandlungsgruppe verwendet werden. Nach Beendigung der intravenösen Antibiotikagabe sind die Kriterien für die Entlassung nach Hause identisch mit denen in der nicht-operativen Behandlungsgruppe.