儿童急性非穿孔性阑尾炎阑尾切除术与非手术治疗的比较 (APPY)

背景 急性阑尾炎是儿童最常见的外科急症。 患阑尾炎的终生风险为 7-8%，发病高峰在青少年时期。治疗阑尾炎的相关经济负担非常大。

100 多年来，手术切除阑尾一直被认为是有效治疗急性阑尾炎所必需的。 阑尾切除术仍然是治疗急性阑尾炎的基石，但痰液或阑尾肿块除外。 然而，近年来，这种手术教条受到了挑战，越来越多的文献表明，无需手术的抗生素可能是治疗成人和最近儿童急性阑尾炎的有效方法。 然而，由于缺乏大型前瞻性随机对照试验，这种急性阑尾炎的非手术治疗仍然存在争议且未经证实。

虽然阑尾切除术通常是一个简单的手术，但它需要全身麻醉，并且是一种具有固有风险和潜在并发症的腹部手术。 超过 10% 的儿童在阑尾切除术后 30 天内发生与手术或麻醉事件相关的并发症。 尽管非手术方法可以避免这些风险并降低并发症发生率，但这不是手术的可行替代方法，除非它在治疗急性阑尾炎方面同样有效。

现有文献中有关非手术治疗急性阑尾炎疗效的文献主要来自成年患者。 已经报道了几项试验和系统评价。 最近的一项荟萃​​分析得出结论，非手术治疗有好处，包括更少的并发症、更好的疼痛控制和更短的病假，但非手术治疗患者的失败率和复发率相结合，使这种方法总体上不太有效。

在儿童中，文献是有限的。 最重要的研究是： Abes 等人 [6] 描述了对 16 名病程非常短的儿童中的 15 名进行了成功的非手术治疗，并且影像学诊断标准最低； Armstrong 等人 [7] 报道了 12 名接受非手术治疗的儿童以及接受手术的匹配对照组的成功率为 75%；来自美国的两项随机对照试验比较了阑尾切除术和抗生素治疗儿童穿孔性阑尾炎 [8,9]（与我们打算研究的患者组不同）；一项比较腹腔镜阑尾切除术与抗生素治疗 [10] 的单中心、基于偏好的非随机研究，仅报告了中期结果。

为准备这项多中心随机对照试验，研究人员在其中一个参与中心（卡罗林斯卡研究所，斯德哥尔摩）进行了一项试点随机对照试验 [11]。 成功证明了随机对照试验招募的可行性和非手术治疗儿童急性阑尾炎的安全性。

基于这些观察结果，并针对现在询问他们患有急性阑尾炎的孩子是否真的需要手术的父母，将进行这项随机对照试验，比较急性阑尾炎儿童的阑尾切除术和非手术治疗。 主要研究问题是：患有急性无并发症（非穿孔）阑尾炎的儿童是否可以在不切除阑尾的情况下进行治疗？

试验的基本原理 该试验有可能显着改变儿童最常见的急性健康状况之一的临床实践。 与阑尾切除术相比，抗生素治疗的非劣效性的发现将对加拿大和国外（包括低收入和中等收入国家）患急性阑尾炎的儿童的医疗保健产生变革。 减少治疗儿童阑尾炎的手术需求代表了医疗保健系统节省成本的潜力，并将改善等待手术的非紧急情况儿童的可及性。

方法/设计 研究问题 患有急性非穿孔性阑尾炎的儿童可以用抗生素治疗，而不是阑尾切除术吗？

试验设计 APPY 试验被设计为一项实用的、平行组的、未掩蔽的、非劣效性的多中心国际随机对照试验。 该方案是根据 SPIRIT 指南制定的，试验将根据 CONSORT 声明进行和报告。

参与者将从欧洲和北美的多达 16 家医院招募疑似患有急性单纯性阑尾炎的儿童（5-16 岁）。 所有中心都是专科小儿外科转诊中心，拥有训练有素的专科小儿外科医生和小儿外科培训计划。 所有疑似患有急性非穿孔性阑尾炎的儿童都将由值班外科医生进行评估，他们将确定研究的资格。 这将基于急性非穿孔性阑尾炎的临床和/或超声诊断。 患者和儿童将被告知试验并被邀请参加。

随机化 在签署知情同意书后，将从所有参与机构的所有参与者收集标准化数据集。 参加研究的患者将使用在线分层随机化工具随机分组（1:1 比例），允许每天 24 小时即时分配到治疗组，并隐藏分配。 考虑到可能影响治疗结果的因素，将对组进行分层分配： 1) 性别：男性；女性; 2) 症状持续时间 48 小时；和 3) 中心。

干预措施 患者将被分配接受非手术抗生素治疗或阑尾切除术。

非手术治疗组：分配给非手术治疗的参与者将根据所有中心标准化的治疗途径进行治疗，包括静脉输液治疗、至少 12 小时的静脉内抗生素治疗、至少 12 小时的清液治疗、并定期进行临床复查。

在接下来的临床轮次期间，或者随机化后大约 12 小时，将对临床症状进行审查以检测显着临床恶化的症状和体征，包括但不限于发烧增加、心动过速增加以及疼痛或压痛增加。 如果患者状况良好，他们可能会提前进行正常饮食，并根据他们的临床进展在同一工作日评估出院情况。 如果他们稳定而没有恶化但没有改善到出院的程度，他们将继续进行非手术治疗。 非手术治疗 48 小时后仍无好转的患者将接受阑尾切除术。 所有决定都将由主治医生和护理团队做出，并酌情考虑父母和孩子的意见。

非手术治疗成功的儿童将接受至少 12 小时的静脉内抗生素治疗，然后在临床表现出改善后转为口服抗生素治疗。 一旦他们满足所有中心使用的一套标准化标准，他们将出院回家：生命体征（包括体温）在正常范围内，可以耐受口服清淡饮食，充分缓解口腔疼痛和活动能力。 在随机分组后，他们将接受总共 10 天的抗生素治疗（静脉内和口服）。

非手术治疗组中的儿童将继续由主治儿科外科医生照料，该外科医生全面负责他们的照料。 如果儿童的临床状况在任何时候恶化，他们将接受腹腔镜阑尾切除术，并将接受与阑尾切除术治疗组儿童相同的术后护理（见下文），以及根据合理的临床判断可能要求的任何其他护理.

抗生素的选择因中心而异，并且将是该中心当前护理标准的抗生素方案。 这是由于 (i) 目前受当地因素影响的参与中心的不同抗生素治疗方案，包括抗菌药物管理和药物成本 (26) 和 (ii) 缺乏证据支持针对儿童阑尾炎的特定抗生素治疗方案。 允许每个中心维持当前的抗生素方案将提高研究的可行性并增加结果的普遍性。 然而，联合静脉和口服治疗的持续时间将被标准化为 10 天。

出院后，接受非手术治疗的儿童将不会接受择期阑尾切除术。 作为使用当前最佳可用数据进行试验的许可过程的一部分，他们将被告知复发风险。 随访1年内阑尾炎复发行阑尾切除术；这些孩子将没有资格重新注册。

阑尾切除术组：分配给阑尾切除术的儿童将在随机分组后约 18 小时内接受腹腔镜阑尾切除术，这是参与本研究的所有中心的现行护理标准。 参与者将从随机分组时起接受静脉内抗生素治疗，并根据基于本试验共识的定义和标准化治疗方案在术后接受静脉内抗生素治疗。 具体而言，患有宏观正常阑尾或非穿孔急性阑尾炎的儿童将不再接受抗生素治疗。 患有穿孔性阑尾炎的儿童将继续接受静脉内抗生素治疗至少 3 天，并且可能会根据当地实践接受额外的抗生素治疗。 每个中心使用的抗生素类型与非手术治疗组使用的抗生素类型相同。 停止静脉注射抗生素后，出院回家的标准与非手术治疗组的标准相同。