Appendektomi versus ikke-operativ behandling for akutt ikke-perforert blindtarmbetennelse hos barn (APPY)

Bakgrunn Akutt blindtarmbetennelse er den vanligste kirurgiske nødsituasjonen hos barn. Livstidsrisikoen for å utvikle blindtarmbetennelse er 7-8 %, med en topp forekomst i tenårene. Den tilhørende økonomiske belastningen ved behandling av blindtarmbetennelse er svært stor.

I over 100 år har kirurgisk fjerning av blindtarmen blitt ansett som nødvendig for å effektivt behandle akutt blindtarmbetennelse. Appendektomi er fortsatt hjørnesteinen i behandlingen for akutt blindtarmbetennelse, med unntak av flegmon eller blindtarmsmasse. Imidlertid har dette kirurgiske dogmet blitt utfordret de siste årene, og det er en økende litteratur som tyder på at antibiotika uten kirurgi kan være en effektiv behandling for akutt blindtarmbetennelse hos voksne og nylig hos barn. Imidlertid forblir denne ikke-operative behandlingen av akutt blindtarmbetennelse kontroversiell og uprøvd på grunn av mangelen på store prospektive randomiserte kontrollerte studier.

Selv om appendektomi generelt er en enkel prosedyre, krever den generell anestesi og er en abdominal operasjon med iboende risiko og potensielle komplikasjoner. Komplikasjoner relatert til operasjoner eller anestesi oppstår hos over 10 % av barna innen 30 dager etter blindtarmsoperasjon. Selv om en ikke-operativ tilnærming kan unngå disse risikoene og redusere komplikasjonsfrekvensen, ville dette ikke være et levedyktig alternativ til kirurgi med mindre det er like effektivt til å kurere akutt blindtarmbetennelse.

Den eksisterende litteraturen knyttet til effekten av ikke-operativ behandling av akutt blindtarmbetennelse hos hovedsakelig voksne pasienter. Flere studier og systematiske oversikter er rapportert. En siste metaanalyse konkluderte med at det var fordeler med ikke-operativ behandling inkludert færre komplikasjoner, bedre smertekontroll og kortere sykefravær, men at den kombinerte svikt- og tilbakefallsraten hos pasienter behandlet ikke-operativt gjorde denne tilnærmingen mindre effektiv totalt sett.

Hos barn er litteraturen begrenset. De mest signifikante studiene er: Abes et al [6] som beskrev vellykket, ikke-operativ behandling hos 15 av 16 barn som hadde svært kort sykdomsvarighet, og minimale diagnostiske kriterier på bildediagnostikk; Armstrong et al [7] som rapporterte en suksessrate på 75 % hos 12 barn behandlet ikke-operativt sammen med en matchet sammenligningsgruppe som gjennomgikk kirurgi; to RCT-er fra USA som sammenlignet appendektomi med antibiotikabehandling for barn med perforert blindtarmbetennelse [8,9] (en annen pasientgruppe enn den vi har tenkt å studere); en enkeltsenter, preferansebasert, ikke-randomisert studie som sammenligner laparoskopisk appendektomi med antibiotikabehandling [10] som kun rapporterte foreløpige resultater.

Som forberedelse til denne multisenter-RCT, har etterforskere utført en pilot-RCT ved et av de deltakende sentrene (Karolinska Institutet, Stockholm) [11]. Vellykket demonstrert mulighet for rekruttering til en RCT og sikkerhet for ikke-operativ behandling av barn med akutt blindtarmbetennelse.

Basert på disse observasjonene, og som svar på foreldre som nå spør om deres barn med akutt blindtarmbetennelse virkelig trenger en operasjon, vil denne randomiserte kontrollerte studien som sammenligner appendektomi med ikke-operativ behandling hos barn med akutt blindtarmbetennelse bli gjort. Hovedspørsmålet er: Kan barn med akutt ukomplisert (ikke-perforert) blindtarmbetennelse behandles uten blindtarmsoperasjon?

Begrunnelse for forsøket Denne studien har potensial til å endre klinisk praksis betydelig for en av de vanligste akutte helsetilstandene hos barn. Et funn av non-inferiority av behandling med antibiotika sammenlignet med appendektomi vil være transformativt for helsevesenet til barn med akutt blindtarmbetennelse i Canada og i utlandet, inkludert lav- og mellominntektsland. Å redusere behovet for kirurgi ved behandling av blindtarmbetennelse i barndommen representerer potensialet for kostnadsbesparelser for helsevesenet, og vil muliggjøre forbedret tilgang for barn med ikke-oppståtte tilstander som venter på operasjon.

Metoder/Design Forskningsspørsmål Kan barn med akutt ikke-perforert blindtarmbetennelse behandles med antibiotika, fremfor blindtarmsoperasjon?

Forsøksdesign APPY-studien er designet som en pragmatisk, parallell-gruppe, demaskert, ikke-underordnet multisenter, internasjonal randomisert kontrollert studie. Protokollen er utviklet i henhold til SPIRIT-retningslinjen og forsøket vil bli utført og rapportert i henhold til CONSORT-erklæringen.

Deltakere Barn (5-16 år) med mistanke om akutt ukomplisert blindtarmbetennelse vil bli registrert fra opptil 16 sykehus over hele Europa og Nord-Amerika. Alle sentrene er spesialisthenvisningssentre for barnekirurgi med utdannede spesialiserte barnekirurger og opplæringsprogrammer for pediatrisk kirurgi. Alle barn med mistanke om akutt ikke-perforert blindtarmbetennelse vil bli vurdert av den tilkallende kirurgen som vil avgjøre kvalifisering for studien. Dette vil være basert på en klinisk og/eller ultralyddiagnose av akutt ikke-perforert blindtarmbetennelse. Pasienten og barnet vil bli informert om forsøket og invitert til å delta.

Randomisering Etter signert informert samtykke vil et standardisert datasett samles inn fra alle deltakere ved alle deltakende institusjoner. Pasienter som er registrert i studien vil bli randomisert til grupper (1:1-forhold) ved hjelp av et online stratifisert randomiseringsverktøy, som tillater umiddelbar tildeling til behandlingsgruppe 24 timer i døgnet med skjult tildeling. Tildeling til grupper vil bli stratifisert under hensyntagen til faktorer som kan påvirke resultatet av behandlingen: 1) Kjønn: Mann; Hunn; 2) Varighet av symptomene 48 timer; og 3) Senter.

Intervensjoner Pasienter vil bli allokert til ikke-operativ antibiotikabehandling eller blindtarmsoperasjon.

Ikke-operativ behandlingsgruppe: Deltakere som tildeles ikke-operativ behandling vil bli behandlet i henhold til en behandlingsvei standardisert på tvers av alle sentre som omfatter intravenøs væskebehandling, minimum 12 timer med intravenøs antibiotika, en minimumsperiode på 12 timer med kun klar væske, og regelmessig klinisk gjennomgang.

I løpet av de neste kliniske rundene, eller alternativt ca. 12 timer etter randomisering, vil en gjennomgang av kliniske symptomer bli utført for å oppdage symptomer og tegn på signifikant klinisk forverring inkludert, men ikke begrenset til, økt feber, økt takykardi og økt smerte eller ømhet. Hvis pasienten har det bra, kan de gå videre til vanlig diett og vurderes for utskrivning i løpet av samme arbeidsdag, avhengig av deres kliniske progresjon. Hvis de er stabile uten forringelse, men ikke forbedret til utslippspunktet, vil de fortsette med ikke-operativ behandling. En pasient som ikke har blitt bedre etter 48 timers ikke-operativ behandling vil gjennomgå blindtarmsoperasjon. Alle avgjørelser vil bli tatt av behandlende leger og omsorgsteam med hensyn til innspill fra foreldre og barn der det er hensiktsmessig.

Barn hvor ikke-operativ behandling er vellykket vil få minimum 12 timer intravenøs antibiotika og deretter byttes til oral antibiotika når de har vist klinisk bedring. De vil bli utskrevet hjem når de oppfyller et standardisert sett med kriterier som skal brukes i alle sentre: vitale tegn (inkludert temperatur) innenfor normale grenser, tolererer en lett diett oralt, tilstrekkelig oral smertelindring og mobil. De vil motta et totalt kurs på 10 dager med antibiotika (intravenøst ​​og oralt) etter randomisering.

Barn i den ikke-operative behandlingsgruppen vil forbli under omsorgen av en behandlende barnekirurg som beholder det overordnede ansvaret for deres omsorg. Hvis et barns kliniske tilstand forverres når som helst, vil de gjennomgå laparoskopisk appendektomi, og vil motta postoperativ behandling identisk med den for barn i appendektomi-behandlingsgruppen (se nedenfor), og all annen omsorg som kan være diktert av en god klinisk vurdering .

Valget av antibiotika vil variere mellom senter og vil være antibiotikakuren som er gjeldende standard for behandling i det senteret. Dette skyldes (i) varierende antibiotikaregimer blant deltakende sentre for tiden påvirket av lokale faktorer, inkludert antimikrobiell forvaltning og medikamentkostnader (26) og (ii) mangel på bevis for å støtte et spesifikt antibiotikaregime for blindtarmbetennelse i barndommen. Å la hvert senter opprettholde gjeldende antibiotikaprotokoller vil forbedre studiegjennomførbarheten og øke generaliserbarheten av resultatene. Varigheten av kombinert intravenøs og oral behandling vil imidlertid bli standardisert til 10 dager.

Barn som får ikke-operativ behandling vil etter utskrivning ikke få tilbud om elektiv blindtarmsoperasjon. De vil bli informert om risikoen for gjentakelse som en del av tillatelsesprosessen for rettssaken ved å bruke beste tilgjengelige nåværende data. Tilbakefall av blindtarmbetennelse innen 1 års oppfølgingsperiode vil bli behandlet med blindtarmsoperasjon; disse barna vil ikke være kvalifisert for ny registrering.

Appendektomigruppe: Barn tildelt appendektomi vil gjennomgå laparoskopisk appendektomi innen ca. 18 timer etter randomisering, som er gjeldende standard for omsorg i alle sentre som deltar i denne studien. Deltakerne vil motta intravenøs antibiotika fra randomiseringstidspunktet og behandles postoperativt med intravenøs antibiotika i henhold til et definert og standardisert behandlingsregime basert på konsensus for denne studien. Nærmere bestemt vil barn med makroskopisk normal blindtarm eller ikke-perforert akutt blindtarmbetennelse ikke få ytterligere antibiotika. Barn med perforert blindtarmbetennelse vil fortsette å få intravenøs antibiotika i minimum 3 dager, og kan få ytterligere antibiotika per lokal praksis. Typen antibiotika som brukes i hvert senter vil være identisk med de som brukes i den ikke-operative behandlingsgruppen. Etter seponering av intravenøs antibiotika vil kriteriene for utskrivning til hjemmet være identiske med de i den ikke-operative behandlingsgruppen.