Myc 陽性攻撃性 B 細胞リンパ腫の治療のためのアリセルチブ + R-EPOCH の第 I 相試験

包含基準:

• 18歳以上（年齢上限なし）
• ECOGPS≦2
• 疾患 - 組織学的または細胞学的に記録された、新たに診断された (ステージ II、III、または IV) Myc 陽性 DLBCL、形質転換濾胞性リンパ腫、または DLBCL とバーキットリンパ腫の中間の特徴を有する分類不能な高悪性度

• Myc 陽性リンパ腫は、以下によって定義されます。

  • さまざまなブレークポイント（例： 8-14、8-22 および 2-8) AND FISH OR による bcl-2 および/または bcl-6 の同時遺伝子再構成
  • Myc および Bcl-2 の過剰発現は、IHC による > 40% の Myc および > 70% の Bcl-2 発現によって定義されます。 患者は、現地の検査機関の評価に基づいて研究に登録することができますが、これらはUNC Hematopathology Laboratoryによって遡及的に確認する必要があります
• 免疫表現型検査によるCD20陽性
• 以前の治療：以前に治療を受けていないか、併用化学療法を最大1サイクル受けた人（つまり、 R-CHOP、R-EPOCH、または R-hyperCVAD) 試験開始から 4 週間以内の患者。ただし、試験外 R-EPOCH の最初のサイクル後に減量が必要な患者。
• -CTによる2次元測定によって評価される測定可能な疾患（≥1.5 cm）。

• 以下によって実証される適切な臓器機能：

  • -骨髄機能（スクリーニングから2週間以内の血小板輸血または骨髄増殖因子のサポートなし）：
  • ヘモグロビン≧8g/dL
  • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1,000 細胞/mm3
  • 血小板数≧75,000/mm3

• また、肝機能および腎機能は次のように示されます。

  • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5 x正常上限（ULN）;肝転移が存在する場合、ALT および AST は ULN の 5 倍まで
  • -総血清ビリルビン≤1.5 x ULN
  • -血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたは≥30のCrCl
• によって定義される適切な腎機能: 計算されたクレアチニンクリアランスは、Cockcroft-Gault 式に基づいて 30 mL/分以上でなければなりません
• -登録前1年以内のヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎（以前のワクチン接種による血清学的陽性を除く）、およびC型肝炎の血清学的検査が陰性であることが文書化されている（注：B型肝炎の活動性感染を定義するためのガイダンスについては、 WHO ガイドライン。 (世界保健機関、Global Alert and Response (GAR)、B 型肝炎 (who.int/csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo20022/en/index4.html)
• -患者は、研究中およびアリセルチブの最後の投与から30日間、1日あたり1標準単位以下のアルコールを消費することに同意します。 アルコールの標準単位は、12 オンスのビール (350 mL)、1.5 オンス (45 mL) の 80 プルーフ アルコール、または 1 杯の 6 オンス (175 mL) のワインとして定義されます。
• -出産の可能性のある女性（WOCBP）は、治療のD1の前の7日以内に妊娠検査が陰性でなければなりません

• 女性の被験者は次の条件を満たす必要があります。

  • -スクリーニング訪問の少なくとも1年前の閉経後、または
  • 外科的滅菌、または
  • -許容される避妊方法（すなわち、ホルモン避妊薬、子宮内器具、殺精子剤を含む横隔膜、殺精子剤を含むコンドーム、または禁欲）を使用する意思がある。

• 男性被験者は、たとえ外科的に滅菌されていても（すなわち、精管切除後の状態）、以下に同意します：

  • 許容できる避妊方法を使用する (効果的なバリア避妊法または:
  • -アリセルチブの最後の投与後4か月までの全研究治療期間中、異性間性交を完全に控える）。
• 経口薬を飲み込む能力
• -登録医師またはプロトコル被指名者によって決定されるように、患者が研究の全期間にわたって研究手順を理解し、遵守する能力

• ベースラインでの国際予後指標 (IPI) スコアを計算するのに十分なデータ:

  • 年
  • 病期
  • LDH
  • ECOGのパフォーマンスステータス
  • 節外部位の数
• -通常の医療の一部ではない研究関連の手順を実行する前の自発的な書面によるインフォームドコンセント。ただし、同意は、将来の医療を損なうことなくいつでも被験者によって取り消される可能性があることを理解しています。
• -心エコー図またはMUGAスキャンによる駆出率が40％以上の適切な左心室機能。

除外基準

• DLBCL の中枢神経系の関与
• 入国前4週間以内の大手術
• -他の同時の細胞毒性、生物学的薬剤または治験薬の投与;注: 機関の基準ごとに許可されている CNS 予防のための同時髄腔内化学療法
• alisertibのD1前14日以内に治験薬を受領
• -アリセルチブを含むAurora Aキナーゼ標的薬の事前投与
• -非黒色腫皮膚がん、非浸潤性膀胱がん、前立腺の「低リスク」腺がんおよび子宮頸部の上皮内がん以外の「現在活動中の」二次悪性腫瘍の患者。 患者が治療を完了し、3 年以上病気にかかっていない場合、患者は「現在進行中の」悪性腫瘍を持っているとは見なされません。
• -臨床的に重要な酵素誘導剤による治療 酵素誘導抗てんかん薬フェニトイン、カルバマゼピンまたはフェノバルビタール、またはリファンピン、リファブチン、リファペンチンまたはセントジョンズワート アリセルチブの初回投与前の14日以内および研究中。
• 骨髄の 25% 以上への放射線療法 (注: 骨盤全体への放射線照射は 25% 以上と見なされます)
• -以前の同種骨髄または臓器移植
• -アリセルチブの経口吸収または耐性を妨げる可能性のある既知の消化管疾患または消化管処置;例には、部分的な胃切除術、小腸の手術歴、およびセリアック病が含まれますが、これらに限定されません
• -制御されていない睡眠時無呼吸症候群の既知の病歴、および重度の慢性閉塞性肺疾患など、日中の過度の眠気を引き起こす可能性のあるその他の状態;酸素補給の必要性
• アリセルチブの D1 の 5 日前からのプロトンポンプ阻害剤の継続的な投与の必要性、および/または H2 アンタゴニストまたは膵臓酵素の継続的な投与の必要性;制酸剤またはH2拮抗薬の断続的な使用は許可されています
• 薬物、ジュース、および/またはハーブの必要性は、アリセルチブの D1 の 7 日前から治療全体を通して CYP3A4 を強く阻害します 注: グルココルチコイドは CYP3A4 のインデューサーと見なされます。 ただし、患者がアリセルチブの D1 の少なくとも 1 か月前からプレドニゾン (またはその同等物) を 15 mg/日以下の連続用量で服用している場合、それらの使用は許可されます。 さらに、吐き気と嘔吐を抑えるための低用量ステロイドの使用が許可されます。 局所ステロイドの使用と吸入ステロイドも許可されています。
• -治験薬の初回投与前14日以内にIV抗生物質療法を必要とする全身感染症、またはその他の重度の感染症
• -登録前6か月以内の心筋梗塞、またはニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスIIIまたはIVの心不全、制御不能な狭心症、制御不能な重度の心室性不整脈、または心電図による急性虚血または活動伝導系の異常の証拠。 研究に参加する前に、スクリーニングでの心電図異常は、医学的に関連がないものとして研究者が文書化する必要があります。
• -妊娠中または授乳中の女性被験者;被験者が妊娠していないことの確認は、スクリーニング中に得られた血清β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン（β-hCG）妊娠検査結果が陰性であることによって確立されなければならない（治療のD1前の7日以内）。 閉経後または不妊手術を受けた女性には、妊娠検査は必要ありません。
• -この臨床研究への参加を妨げる可能性のある深刻な医学的または精神的疾患
• -制御されていない糖尿病、吸収不良、膵臓または上部小腸の切除、膵臓酵素の必要性、経口薬の小腸吸収を変更する状態、またはリスクを高める可能性のある検査異常を含む、その他の重度の急性または慢性の医学的または精神医学的状態研究への参加または治験薬の投与に関連する、または研究結果の解釈を妨げる可能性があり、研究者の判断で、患者をこの研究への登録に不適切にする可能性があります。
• 経口薬を飲み込めない、またはアリセルチブに関連する投与要件を遵守できない、または遵守したくない。
• -試験治療の初回投与前14日以内の骨髄増殖因子または血小板輸血の投与