Eine Phase-I-Studie mit Alisertib + R-EPOCH zur Behandlung von Myc-positiven aggressiven B-Zell-Lymphomen

Einschlusskriterien:

• ≥18 Jahre (keine Altersobergrenze)
• ECOG-PS ≤2
• Krankheit - Histologisch oder zytologisch dokumentiertes neu diagnostiziertes (Stadium II, III oder IV) Myc-positives DLBCL, transformiertes follikuläres Lymphom oder hochgradiges, nicht klassifizierbares mit Merkmalen zwischen DLBCL und Burkitt-Lymphom

• Myc-positives Lymphom ist definiert durch:

  • Positiv für Myc-Genumlagerung durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) mit verschiedenen Bruchpunkten (z. 8-14, 8-22 und 2-8) UND gleichzeitige Genumlagerungen in bcl-2 und/oder bcl-6 durch FISH OR
  • Myc- und Bcl-2-Überexpression, definiert durch > 40 % Myc- und > 70 % Bcl-2-Expression durch IHC. Patienten können auf der Grundlage der lokalen Laborbewertung in die Studie aufgenommen werden, diese sollten jedoch nachträglich vom UNC Hematopathology Laboratory bestätigt werden
• Positiv für CD20 durch Immunphänotypisierung
• Vorbehandlung: Bisher unbehandelt oder die maximal einen Zyklus einer Kombinationschemotherapie erhalten haben (d. h. R-CHOP, R-EPOCH oder R-hyperCVAD) innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt, außer bei Patienten, die nach dem ersten Zyklus von R-EPOCH außerhalb der Studie eine Dosisreduktion benötigen.
• Messbare Erkrankung, beurteilt durch zweidimensionale Messungen mittels CT (≥ 1,5 cm).

• Angemessene Organfunktion, nachgewiesen durch:

  • Knochenmarkfunktion (ohne Thrombozytentransfusion oder Unterstützung durch myeloiden Wachstumsfaktor innerhalb von zwei Wochen nach dem Screening) nachgewiesen durch:
  • Hämoglobin ≥ 8 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000 Zellen/mm3
  • Thrombozytenzahl ≥75.000/mm3

• Und Leber- und Nierenfunktion wie gezeigt durch:

  • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); ALT und AST bis zu 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
  • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder CrCl von ≥ 30
• Angemessene Nierenfunktion wie definiert durch: Die berechnete Kreatinin-Clearance muss ≥ 30 ml/Minute betragen, basierend auf der Cockcroft-Gault-Formel
• Dokumentierter negativer serologischer Test auf das humane Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B (sofern nicht aufgrund einer vorherigen Impfung serologisch positiv) und Hepatitis C innerhalb des Jahres vor der Einschreibung (Hinweis: Informationen zur Definition einer aktiven Infektion für Hepatitis B finden Sie im WHO-Richtlinien. (Weltgesundheitsorganisation, Global Alert and Response (GAR), Hepatitis B (who.int/csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo20022/en/index4.html)
• Der Patient stimmt zu, während der Studie und für 30 Tage ab der letzten Dosis von Alisertib nicht mehr als 1 Standardeinheit Alkohol pro Tag zu konsumieren. Eine Standardeinheit Alkohol ist definiert als 12 oz Bier (350 ml), 1,5 oz (45 ml) 80-prozentiger Alkohol oder ein 6 oz (175 ml) Glas Wein.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen vor D1 der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben

• Weibliche Probanden müssen sein:

  • Postmenopausal für mindestens ein Jahr vor dem Screening-Besuch, oder
  • Chirurgisch sterilisiert, oder
  • Bereit, für die Dauer der Studie eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung (dh ein hormonelles Verhütungsmittel, ein Intrauterinpessar, ein Diaphragma mit Spermizid, ein Kondom mit Spermizid oder Abstinenz) anzuwenden.

• Männliches Subjekt, selbst wenn es chirurgisch sterilisiert wurde (d. h. Status nach Vasektomie), stimmt zu:

  • Wenden Sie eine akzeptable Verhütungsmethode an (wirksame Barriereverhütung oder:
  • Vollständiger Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) während der gesamten Behandlungsdauer der Studie bis 4 Monate nach der letzten Dosis von Alisertib.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken
• Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten bestimmt, Fähigkeit des Patienten, die Studienverfahren für die gesamte Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten

• Ausreichende Daten zur Berechnung des International Prognostic Index (IPI)-Scores zu Studienbeginn:

  • Alter
  • Stadium der Krankheit
  • LDH
  • ECOG-Leistungsstatus
  • Anzahl extranodaler Stellen
• Freiwillige schriftliche Einwilligung nach Aufklärung vor Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Probanden jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.
• Angemessene linksventrikuläre Funktion mit Ejektionsfraktion ≥ 40 % durch Echokardiogramm oder MUGA-Scan.

Ausschlusskriterien

• ZNS-Beteiligung von DLBCL
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Einreise
• Erhalten anderer gleichzeitiger zytotoxischer, biologischer Wirkstoffe oder Prüfsubstanzen; HINWEIS: Gleichzeitige intrathekale Chemotherapie zur ZNS-Prophylaxe gemäß institutionellen Standards erlaubt
• Erhalt von Prüfpräparaten innerhalb von 14 Tagen vor D1 von Alisertib
• Vorherige Verabreichung eines auf die Aurora-A-Kinase gerichteten Wirkstoffs, einschließlich Alisertib
• Patienten mit einer „aktuell aktiven“ zweiten bösartigen Erkrankung außer nicht-melanozytärem Hautkrebs, nicht-invasivem Blasenkrebs, „geringem Risiko“-Adenokarzinom der Prostata und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses. Patienten gelten nicht als Patienten mit einer „derzeit aktiven“ Malignität, wenn sie die Therapie abgeschlossen haben und seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei sind.
• Behandlung mit klinisch signifikanten Enzyminduktoren wie den enzyminduzierenden Antiepileptika Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital oder Rifampin, Rifabutin, Rifapentin oder Johanniskraut innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Alisertib und während der Studie.
• Bestrahlung von mehr als 25 % des Knochenmarks (Hinweis: Bestrahlung des gesamten Beckens gilt als über 25 %)
• Vorherige allogene Knochenmark- oder Organtransplantation
• Bekannte gastrointestinale Erkrankungen oder gastrointestinale Eingriffe, die die orale Resorption oder Verträglichkeit von Alisertib beeinträchtigen könnten; Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf partielle Gastrektomie, Dünndarmoperation in der Vorgeschichte und Zöliakie
• Bekannte Vorgeschichte eines unkontrollierten Schlafapnoe-Syndroms und anderer Zustände, die zu übermäßiger Tagesmüdigkeit führen können, wie z. B. schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung; Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff
• Erfordernis der konstanten Verabreichung eines Protonenpumpenhemmers ab 5 Tage vor D1 von Alisertib und/oder Erfordernis der konstanten Verabreichung eines H2-Antagonisten oder Pankreasenzymen; intermittierende Anwendungen von Antazida oder H2-Antagonisten sind erlaubt
• Die Notwendigkeit von Medikamenten, Säften und/oder Kräutern hemmt CYP3A4 innerhalb von 7 Tagen vor D1 von Alisertib und während der gesamten Behandlung stark. HINWEIS: Glukokortikoide gelten als Induktoren von CYP3A4. Ihre Anwendung ist jedoch erlaubt, wenn der Patient mindestens 1 Monat vor D1 von Alisertib eine kontinuierliche Dosis von nicht mehr als 15 mg/Tag Prednison (oder dessen Äquivalent) eingenommen hat. Darüber hinaus ist die Verwendung von niedrig dosierten Steroiden zur Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen erlaubt. Die topische Anwendung von Steroiden und inhalative Steroide sind ebenfalls erlaubt.
• Systemische Infektion, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine intravenöse Antibiotikatherapie erfordert, oder andere schwere Infektion
• Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV, unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographische Anzeichen einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems. Vor Studieneintritt muss jede EKG-Anormalität beim Screening vom Prüfarzt als nicht medizinisch relevant dokumentiert werden.
• Weibliches Subjekt, das schwanger ist oder stillt; Die Bestätigung, dass die Patientin nicht schwanger ist, muss durch ein negatives Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (Beta-hCG)-Schwangerschaftstestergebnis nachgewiesen werden, das während des Screenings (innerhalb von 7 Tagen vor D1 der Behandlung) erhalten wurde. Für postmenopausale oder chirurgisch sterilisierte Frauen ist kein Schwangerschaftstest erforderlich.
• Schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, die die Teilnahme an dieser klinischen Studie wahrscheinlich beeinträchtigen
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Diabetes, Malabsorption, Resektion der Bauchspeicheldrüse oder des oberen Dünndarms, Bedarf an Pankreasenzymen, jede Erkrankung, die die Dünndarmresorption oraler Medikamente verändern würde, oder Laboranomalien, die das Risiko erhöhen können die mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats in Zusammenhang stehen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Aufnahme in diese Studie ungeeignet machen würden.
• Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken oder Unfähigkeit oder Unwilligkeit, die Verabreichungsanforderungen in Bezug auf Alisertib einzuhalten.
• Verabreichung von myeloischen Wachstumsfaktoren oder Thrombozytentransfusion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung