Studie fáze I alisertibu + R-EPOCH pro léčbu Myc-pozitivních agresivních B-lymfomů

Kritéria pro zařazení:

• ≥18 let (bez horní věkové hranice)
• ECOG PS ≤2
• Onemocnění – histologicky nebo cytologicky zdokumentované nově diagnostikované (stadium II, III nebo IV) Myc-pozitivní DLBCL, transformovaný folikulární lymfom nebo neklasifikovatelný vysoký stupeň se znaky mezi DLBCL a Burkittovým lymfomem

• Myc pozitivní lymfom je definován:

  • Pozitivní na přeuspořádání genu Myc fluorescenční in-situ hybridizací (FISH) zahrnující různé body zlomu (např. 8-14, 8-22 a 2-8) A souběžné přeuspořádání genů v bcl-2 a/nebo bcl-6 pomocí RYB NEBO
  • Nadměrná exprese Myc a Bcl-2 definovaná > 40 % Myc a > 70 % exprese Bcl-2 pomocí IHC. Pacienti se mohou do studie zapsat na základě místního laboratorního hodnocení, ale to by mělo být potvrzeno Hematopatologickou laboratoří UNC zpětně.
• Pozitivní na CD20 prostřednictvím imunofenotypizace
• Předchozí léčba: Dříve neléčení nebo pacienti, kteří podstoupili maximálně jeden cyklus kombinované chemoterapie (tj. R-CHOP, R-EPOCH nebo R-hyperCVAD) do 4 týdnů od vstupu do studie s výjimkou pacientů, kteří vyžadují snížení dávky po prvním cyklu R-EPOCH mimo studii.
• Měřitelné onemocnění hodnocené pomocí dvourozměrných měření pomocí CT (≥ 1,5 cm).

• Přiměřená funkce orgánů, jak je prokázáno:

  • Funkce kostní dřeně (bez transfuze krevních destiček nebo podpory myeloidního růstového faktoru během dvou týdnů po screeningu), jak je prokázáno:
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000 buněk/mm3
  • Počet krevních destiček ≥75 000/mm3

• A funkce jater a ledvin, jak je prokázáno:

  • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5 x horní hranice normálu (ULN); ALT a AST do 5x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
  • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo CrCl ≥ 30
• Přiměřená funkce ledvin, jak je definována: Vypočtená clearance kreatininu musí být ≥ 30 ml/min na základě Cockcroft-Gaultova vzorce
• Zdokumentované negativní sérologické vyšetření na virus lidské imunodeficience (HIV), hepatitidu B (pokud není sérologicky pozitivní v důsledku předchozího očkování) a hepatitidu C během jednoho roku před zařazením do studie (poznámka: pokyny pro definování aktivní infekce u hepatitidy B naleznete v pokyny WHO. (Světová zdravotnická organizace, Global Alert and Response (GAR), Hepatitida B (who.int/csr/disease/hepatitis/ whocdscsrlyo20022/en/index4.html)
• Pacient souhlasí s tím, že během studie a po dobu 30 dnů od poslední dávky alisertibu nebude konzumovat více než 1 standardní jednotku alkoholu za den. Standardní jednotka alkoholu je definována jako 12 uncí piva (350 ml), 1,5 unce (45 ml) 80-proof alkoholu nebo jedna 6 unc (175 ml) sklenice vína.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před D1 léčby

• Ženské subjekty musí být:

  • Postmenopauzální minimálně jeden rok před screeningovou návštěvou, popř
  • Chirurgicky sterilizované, popř
  • Ochota používat přijatelnou metodu antikoncepce (tj. hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko, bránici se spermicidem, kondom se spermicidem nebo abstinenci) po dobu trvání studie.

• Mužský subjekt, i když je chirurgicky sterilizován (tj. stav po vazektomii), souhlasí s tím, že:

  • Použijte přijatelnou metodu antikoncepce (účinnou bariérovou antikoncepci nebo:
  • Zcela se zdržte heterosexuálního styku) během celého období léčby ve studii až do 4 měsíců po poslední dávce alisertibu.
• Schopnost polykat perorální léky
• Schopnost pacienta porozumět postupům studie a dodržovat je po celou dobu trvání studie, jak určí zapisující lékař nebo navrhovatel protokolu

• Dostatek údajů pro výpočet skóre mezinárodního prognostického indexu (IPI) na začátku:

  • Stáří
  • Stádium nemoci
  • LDH
  • Stav výkonu ECOG
  • počet extranodálních míst
• Dobrovolný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, s tím, že souhlas může být subjektem kdykoli odvolán, aniž by byla dotčena budoucí lékařská péče.
• Přiměřená funkce levé komory s ejekční frakcí ≥ 40 % podle echokardiogramu nebo MUGA skenu.

Kritéria vyloučení

• Postižení CNS DLBCL
• Velká operace do 4 týdnů před nástupem
• příjem jakéhokoli jiného souběžného cytotoxického, biologického činidla (činidel) nebo zkoumaného činidla; POZNÁMKA: Souběžná intratekální chemoterapie pro profylaxi CNS je povolena podle institucionálních standardů
• Příjem hodnocených léků do 14 dnů před D1 alisertibu
• Předchozí podávání činidla cíleného na kinázu Aurora A, včetně alisertibu
• Pacienti s „aktuálně aktivním“ druhým zhoubným nádorem jiným než nemelanomový karcinom kůže, neinvazivní karcinom močového měchýře, „nízkorizikový“ adenokarcinom prostaty a karcinom in situ děložního čípku. Pacienti se nepovažují za „aktuálně aktivní“ maligní onemocnění, pokud dokončili léčbu a jsou bez onemocnění po dobu ≥ 3 let.
• Léčba klinicky významnými induktory enzymů, jako jsou antiepileptika indukující enzymy fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital nebo rifampin, rifabutin, rifapentin nebo třezalka tečkovaná během 14 dnů před první dávkou alisertibu a během studie.
• Radiační terapie na více než 25 % kostní dřeně (poznámka: záření celé pánve se považuje za více než 25 %)
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo orgánů
• Známé GI onemocnění nebo GI postupy, které by mohly interferovat s perorální absorpcí nebo tolerancí alisertibu; příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na částečnou gastrektomii, anamnézu operace tenkého střeva a celiakii
• Známá anamnéza syndromu nekontrolované spánkové apnoe a dalších stavů, které by mohly vést k nadměrné denní ospalosti, jako je těžká chronická obstrukční plicní nemoc; požadavek na doplňkový kyslík
• Požadavek na konstantní podávání inhibitoru protonové pumpy od 5 dnů před D1 alisertibu a/nebo požadavek na konstantní podávání antagonisty H2 nebo pankreatických enzymů; přerušované používání antacidů nebo antagonistů H2 je povoleno
• Požadavek na léky, džusy a/nebo bylinky silně inhibují CYP3A4 během 7 dnů před D1 alisertibu a během léčby POZNÁMKA: Glukokortikoidy jsou považovány za induktory CYP3A4. Jejich použití je však povoleno, pokud pacient alespoň 1 měsíc před D1 alisertibu kontinuálně užíval dávku ne vyšší než 15 mg/den prednisonu (nebo jeho ekvivalentu). Kromě toho bude povoleno použití nízkých dávek steroidů pro kontrolu nevolnosti a zvracení. Topické použití steroidů a inhalační steroidy jsou také povoleny.
• Systémová infekce vyžadující IV antibiotickou terapii během 14 dnů před první dávkou studovaného léku nebo jiná závažná infekce
• Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému. Před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu EKG při screeningu jako nerelevantní z lékařského hlediska.
• Žena, která je těhotná nebo kojí; potvrzení, že subjekt není těhotná, musí být potvrzeno negativním výsledkem těhotenského testu na beta-lidský choriový gonadotropin (beta-hCG) v séru získaným během screeningu (do 7 dnů před D1 léčby). Těhotenské testy nejsou vyžadovány u žen po menopauze nebo u chirurgicky sterilizovaných žen.
• Závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění pravděpodobně naruší účast v této klinické studii
• Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy, včetně nekontrolovaného diabetu, malabsorpce, resekce slinivky nebo horní části tenkého střeva, požadavek na pankreatické enzymy, jakýkoli stav, který by změnil absorpci perorálních léků v tenkém střevě, nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného produktu nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro zařazení do této studie.
• Neschopnost polknout perorální léky nebo neschopnost či neochota splnit požadavky na podávání týkající se alisertibu.
• Podávání myeloidních růstových faktorů nebo transfuze krevních destiček během 14 dnů před první dávkou studijní léčby