Um estudo de Fase I de Alisertib + R-EPOCH para Tratamento de Linfomas de Células B Agressivos Myc-Positivos

Critério de inclusão:

• ≥18 anos (sem limite máximo de idade)
• PS ECOG ≤2
• Doença - Documentação histológica ou citológica recém-diagnosticada (estágios II, III ou IV) DLBCL Myc-positivo, linfoma folicular transformado ou inclassificável de alto grau com características intermediárias entre DLBCL e linfoma de Burkitt

• O linfoma positivo Myc é definido por:

  • Positivo para rearranjo do gene Myc por hibridização in-situ fluorescente (FISH) envolvendo vários pontos de interrupção (por exemplo, 8-14, 8-22 e 2-8) E rearranjos de genes simultâneos em bcl-2 e/ou bcl-6 por FISH OU
  • Superexpressão de Myc e Bcl-2 definida por > 40% de Myc e > 70% de expressão de Bcl-2 por IHC. Os pacientes podem se inscrever no estudo com base na avaliação laboratorial local, mas isso deve ser confirmado pelo Laboratório de Hematopatologia da UNC retrospectivamente
• Positivo para CD20 via imunofenotipagem
• Tratamento anterior: Não tratado anteriormente ou que recebeu no máximo um ciclo de quimioterapia combinada (ou seja, R-CHOP, R-EPOCH ou R-hyperCVAD) dentro de 4 semanas após a entrada no estudo, exceto pacientes que requerem redução de dose após o primeiro ciclo de R-EPOCH fora do estudo.
• Doença mensurável conforme avaliada por medições bidimensionais por TC (≥ 1,5 cm).

• Função adequada do órgão, conforme demonstrado por:

  • Função da medula óssea (sem transfusão de plaquetas ou suporte de fator de crescimento mielóide dentro de duas semanas após a triagem), conforme demonstrado por:
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000 células/mm3
  • Contagem de plaquetas ≥75.000/mm3

• E função hepática e renal, conforme demonstrado por:

  • Aspartato aminotransferase (AST) e Alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 x limite superior da normalidade (LSN); ALT e AST até 5 x LSN se houver metástases hepáticas
  • Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x LSN
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN ou CrCl ≥ 30
• Função renal adequada conforme definido por: O clearance de creatinina calculado deve ser ≥ 30 mL/minuto com base na fórmula de Cockcroft-Gault
• Teste sorológico negativo documentado para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B (a menos que sorologicamente positivo devido a vacinação anterior) e hepatite C no ano anterior à inscrição (nota: para orientação na definição de infecção ativa para hepatite B, consulte o orientações da OMS. (Organização Mundial da Saúde, Alerta e Resposta Global (GAR), Hepatite B (who.int/csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo20022/en/index4.html)
• O paciente concorda em consumir não mais do que 1 unidade padrão de álcool por dia durante o estudo e por 30 dias a partir da última dose de alisertib. Uma unidade padrão de álcool é definida como uma cerveja de 12 onças (350 mL), 1,5 onças (45 mL) de álcool 80 ou uma taça de vinho de 6 onças (175 mL).
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter teste de gravidez negativo nos 7 dias anteriores ao D1 do tratamento

• Os sujeitos do sexo feminino devem ser:

  • Pós-menopausa por pelo menos um ano antes da visita de triagem, ou
  • Esterilizado cirurgicamente ou
  • Disposto a usar um método aceitável de controle de natalidade (ou seja, um contraceptivo hormonal, dispositivo intra-uterino, diafragma com espermicida, preservativo com espermicida ou abstinência) durante o estudo.

• Indivíduo do sexo masculino, mesmo se esterilizado cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), concorda em:

  • Use um método contraceptivo aceitável (contracepção de barreira eficaz ou:
  • Abster-se completamente de relações sexuais heterossexuais) durante todo o período de tratamento do estudo até 4 meses após a última dose de alisertib.
• Capacidade de engolir medicamentos orais
• Conforme determinado pelo médico inscrito ou designado pelo protocolo, a capacidade do paciente de entender e cumprir os procedimentos do estudo durante toda a duração do estudo

• Dados suficientes para calcular a pontuação do Índice Prognóstico Internacional (IPI) na linha de base:

  • Idade
  • Estágio da doença
  • LDH
  • status de desempenho ECOG
  • número de sítios extranodais
• Consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.
• Função ventricular esquerda adequada com fração de ejeção ≥ 40% por ecocardiograma ou MUGA.

Critério de exclusão

• Envolvimento do SNC de DLBCL
• Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da entrada
• Receber qualquer outro citotóxico, agente(s) biológico(s) concomitante(s) ou agente em investigação; NOTA: Quimioterapia intratecal concomitante para profilaxia do SNC permitida de acordo com os padrões institucionais
• Recebimento de medicamentos experimentais até 14 dias antes do D1 de alisertib
• Administração prévia de um agente direcionado a Aurora A quinase, incluindo alisertib
• Pacientes com uma segunda malignidade "atualmente ativa" diferente de câncer de pele não melanoma, câncer de bexiga não invasivo, adenocarcinoma de "baixo risco" da próstata e carcinoma in situ do colo do útero. Os pacientes não são considerados como tendo uma malignidade "atualmente ativa" se concluíram a terapia e estão livres da doença por ≥ 3 anos.
• Tratamento com indutores enzimáticos clinicamente significativos, como os fármacos antiepilépticos indutores enzimáticos fenitoína, carbamazepina ou fenobarbital, ou rifampicina, rifabutina, rifapentina ou erva de São João nos 14 dias anteriores à primeira dose de alisertib e durante o estudo.
• Radioterapia em mais de 25% da medula óssea (nota: toda a radiação pélvica é considerada acima de 25%)
• Transplante alogênico prévio de medula óssea ou órgão
• Doença GI conhecida ou procedimentos GI que possam interferir na absorção oral ou na tolerância de alisertib; exemplos incluem, mas não estão limitados a gastrectomia parcial, história de cirurgia do intestino delgado e doença celíaca
• História conhecida de síndrome de apneia do sono descontrolada e outras condições que podem resultar em sonolência diurna excessiva, como doença pulmonar obstrutiva crônica grave; necessidade de oxigênio suplementar
• Exigência de administração constante de inibidor da bomba de prótons desde 5 dias antes do D1 de alisertibe e/ou necessidade de administração constante de antagonista H2 ou enzimas pancreáticas; usos intermitentes de antiácidos ou antagonistas H2 são permitidos
• Necessidade de medicamentos, sucos e/ou ervas inibem fortemente o CYP3A4 7 dias antes do D1 de alisertibe e durante todo o tratamento NOTA: Os glicocorticóides são considerados indutores do CYP3A4. No entanto, seu uso é permitido se o paciente estiver tomando uma dose contínua de não mais que 15 mg/dia de prednisona (ou equivalente) por pelo menos 1 mês antes do D1 de alisertibe. Além disso, será permitido o uso de esteroides em baixa dose para o controle de náuseas e vômitos. O uso tópico de esteroides e esteroides inalatórios também são permitidos.
• Infecção sistêmica que requer antibioticoterapia IV nos 14 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo ou outra infecção grave
• Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou com insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo. Antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade de ECG na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante.
• Indivíduo do sexo feminino que está grávida ou amamentando; a confirmação de que a paciente não está grávida deve ser estabelecida por um resultado de teste de gravidez negativo para beta-gonadotrofina coriônica humana (beta-hCG) obtido durante a triagem (dentro de 7 dias antes do D1 do tratamento). O teste de gravidez não é necessário para mulheres pós-menopáusicas ou esterilizadas cirurgicamente.
• Doença médica ou psiquiátrica grave que possa interferir na participação neste estudo clínico
• Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, incluindo diabetes descontrolada, má absorção, ressecção do pâncreas ou intestino delgado superior, necessidade de enzimas pancreáticas, qualquer condição que modifique a absorção intestinal de medicamentos orais ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornar o paciente inadequado para inclusão neste estudo.
• Incapacidade de engolir medicação oral ou incapacidade ou falta de vontade de cumprir os requisitos de administração relacionados ao alisertib.
• Administração de fatores de crescimento mielóide ou transfusão de plaquetas dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo