Alisertib + R-EPOCH 治疗 Myc 阳性侵袭性 B 细胞淋巴瘤的 I 期研究

纳入标准：

• ≥18 岁（无年龄上限）
• ECOG PS ≤2
• 疾病——组织学或细胞学记录的新诊断（II 期、III 期或 IV 期）Myc 阳性 DLBCL、转化的滤泡性淋巴瘤或具有介于 DLBCL 和伯基特淋巴瘤之间的特征的无法分类的高级淋巴瘤

• Myc 阳性淋巴瘤定义为：

  • 通过荧光原位杂交 (FISH) 涉及各种断点（例如 8-14、8-22 和 2-8) 以及通过 FISH 在 bcl-2 和/或 bcl-6 中同时进行的基因重排或
  • Myc 和 Bcl-2 过表达定义为 > 40% Myc 和 > 70% Bcl-2 表达（通过 IHC）。 患者可根据当地实验室评估参加研究，但这些应由 UNC 血液病理实验室回顾性确认
• 通过免疫分型检测 CD20 呈阳性
• 既往治疗：以前未接受过治疗或接受最多一个周期的联合化疗（即 R-CHOP、R-EPOCH 或 R-hyperCVAD）在进入研究后 4 周内，但在研究外 R-EPOCH 的第一个周期后需要减少剂量的患者除外。
• 通过 CT 二维测量评估的可测量疾病（≥ 1.5 厘米）。

• 足够的器官功能，如下所示：

  • 骨髓功能（筛选后两周内没有血小板输注或骨髓生长因子支持）如下所示：
  • 血红蛋白 ≥ 8 g/dL
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,000 个细胞/mm3
  • 血小板计数≥75,000/mm3

• 以及肝肾功能的表现：

  • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤2.5 x 正常上限 (ULN)；如果存在肝转移，ALT 和 AST 高达 5 x ULN
  • 总血清胆红素≤1.5 x ULN
  • 血清肌酐≤1.5 x ULN 或 CrCl ≥ 30
• 足够的肾功能定义如下：根据 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率必须≥ 30 mL/分钟
• 登记前一年内人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎（除非由于先前接种疫苗而呈血清学阳性）和丙型肝炎的血清学检测阴性记录（注意：有关定义乙型肝炎活动性感染的指南，请参阅世卫组织指南。 （世界卫生组织，全球警报和响应 (GAR)，乙型肝炎 (who.int/csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo20022/en/index4.html)
• 患者同意在研究期间和最后一剂 alisertib 后 30 天内每天饮酒不超过 1 个标准单位。 标准酒精单位定义为 12 盎司啤酒（350 毫升）、1.5 盎司（45 毫升）80 度酒精或一杯 6 盎司（175 毫升）葡萄酒。
• 育龄妇女 (WOCBP) 必须在治疗 D1 前 7 天内进行阴性妊娠试验

• 女性受试者必须是：

  • 在筛查访视前绝经至少一年，或
  • 手术消毒，或
  • 愿意在研究期间使用可接受的避孕方法（即激素避孕药、宫内节育器、含杀精子剂的隔膜、含杀精子剂的避孕套或禁欲）。

• 男性受试者，即使手术绝育（即输精管切除术后状态），也同意：

  • 使用可接受的避孕方法（有效的屏障避孕或：
  • 在最后一剂 alisertib 后 4 个月的整个研究治疗期间完全戒除异性性交）。
• 吞咽口服药物的能力
• 由登记医师或方案指定人员确定，患者在整个研究期间理解和遵守研究程序的能力

• 有足够的数据来计算基线时的国际预后指数 (IPI) 评分：

  • 年龄
  • 疾病阶段
  • 乳酸脱氢酶
  • ECOG 表现状态
  • 结外位点数
• 在执行任何不属于正常医疗护理的研究相关程序之前，自愿书面知情同意，并理解受试者可以随时撤回同意，而不会影响未来的医疗护理。
• 超声心动图或 MUGA 扫描表明左心室功能良好且射血分数≥ 40%。

排除标准

• DLBCL 的 CNS 受累
• 入境前4周内进行过大手术
• 接受任何其他并发的细胞毒性、生物制剂或研究药物；注意：根据机构标准允许同时进行 CNS 预防性鞘内化疗
• 在 alisertib 的 D1 之前 14 天内收到研究药物
• 之前使用过 Aurora A 激酶靶向药物，包括 alisertib
• 除非黑色素瘤皮肤癌、非浸润性膀胱癌、“低风险”前列腺腺癌和宫颈原位癌外，患有“当前活跃”的第二种恶性肿瘤的患者。 如果患者已完成治疗并且无病 ≥ 3 年，则不认为他们患有“当前活动性”恶性肿瘤。
• 在首次服用 alisertib 前 14 天内和研究期间，使用具有临床意义的酶诱导剂进行治疗，例如酶诱导抗癫痫药物苯妥英、卡马西平或苯巴比妥，或利福平、利福布汀、利福喷丁或圣约翰草。
• 对超过25%的骨髓进行放射治疗（注：整个盆腔放射超过25%视为）
• 先前的同种异体骨髓或器官移植
• 可能干扰 alisertib 的口服吸收或耐受性的已知胃肠道疾病或胃肠道手术；示例包括但不限于部分胃切除术、小肠手术史和乳糜泻
• 已知的不受控制的睡眠呼吸暂停综合征和其他可能导致白天过度嗜睡的病症的病史，例如严重的慢性阻塞性肺病；补充氧气的要求
• 从 alisertib 的第 1 天前 5 天起需要持续服用质子泵抑制剂，和/或需要持续服用 H2 拮抗剂或胰酶；允许间歇性使用抗酸剂或 H2 拮抗剂
• 对药物、果汁和/或草药的需求从 alisertib 的 D1 前 7 天内和整个治疗期间强烈抑制 CYP3A4 注意：糖皮质激素被认为是 CYP3A4 的诱导剂。 但是，如果患者在服用 alisertib 之前至少 1 个月连续服用不超过 15 mg/天的强的松（或其等效物）剂量，则允许使用它们。 此外，将允许使用低剂量类固醇来控制恶心和呕吐。 也允许使用局部类固醇和吸入类固醇。
• 在研究药物首次给药前 14 天内发生需要静脉内抗生素治疗的全身感染，或其他严重感染
• 入组前 6 个月内心肌梗塞或纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭、不受控制的心绞痛、严重不受控制的室性心律失常，或急性缺血或主动传导系统异常的心电图证据。 在进入研究之前，筛选时的任何 ECG 异常都必须由研究者记录为与医学无关。
• 怀孕或哺乳的女性受试者；确认受试者未怀孕必须通过筛选期间获得的阴性血清 β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 妊娠试验结果（在治疗 D1 前 7 天内）确定。 绝经后或手术绝育的妇女不需要进行妊娠试验。
• 严重的医学或精神疾病可能会干扰参与本临床研究
• 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病，包括不受控制的糖尿病、吸收不良、胰腺或小肠上段切除术、需要胰酶、任何会改变小肠吸收口服药物的情况，或可能增加风险的实验室异常与研究参与或调查产品管理相关，或可能干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究。
• 无法吞咽口服药物或无法或不愿遵守与 alisertib 相关的给药要求。
• 在研究治疗药物首次给药前 14 天内接受过骨髓生长因子或血小板输注