En fas I-studie av Alisertib + R-EPOCH för behandling av myc-positiva aggressiva B-cellslymfom

Inklusionskriterier:

• ≥18 år (ingen övre åldersgräns)
• ECOG PS ≤2
• Sjukdom - Histologiskt eller cytologiskt dokumenterad nydiagnostiserad (stadier II, III eller IV) Myc-positiv DLBCL, transformerat follikulärt lymfom, eller höggradigt oklassificerbart med egenskaper som ligger mellan DLBCL och Burkitt lymfom

• Myc Positivt lymfom definieras av:

  • Positivt för Myc-genomlagring genom fluorescens in-situ hybridisering (FISH) som involverar olika brytpunkter (t.ex. 8-14, 8-22 och 2-8) OCH samtidiga genomarrangemang i bcl-2 och/eller bcl-6 av FISH ELLER
  • Myc- och Bcl-2-överuttryck definierat av > 40 % Myc och > 70 % Bcl-2-uttryck av IHC. Patienter kan anmäla sig till studien baserat på den lokala laboratorieutvärderingen, men dessa bör bekräftas av UNC Hematopathology Laboratory retrospektivt
• Positivt för CD20 via immunfenotypning
• Tidigare behandling: Tidigare obehandlad eller som fick maximalt en cykel av kombinationskemoterapi (dvs. R-CHOP, R-EPOCH eller R-hyperCVAD) inom 4 veckor efter inträde i studien förutom patienter som behöver dosreduktion efter den första cykeln av R-EPOCH utanför studien.
• Mätbar sjukdom bedömd med tvådimensionella mätningar med CT (≥ 1,5 cm).

• Tillräcklig organfunktion som visas av:

  • Benmärgsfunktion (utan blodplättstransfusion eller stöd för myeloid tillväxtfaktor inom två veckor efter screening) som visas av:
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dL
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 000 celler/mm3
  • Trombocytantal ≥75 000/mm3

• Och lever- och njurfunktion som visas av:

  • Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5 x övre normalgräns (ULN); ALAT och ASAT upp till 5 x ULN om levermetastaser förekommer
  • Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller CrCl på ≥ 30
• Adekvat njurfunktion enligt definitionen av: Beräknat kreatininclearance måste vara ≥ 30 ml/minut baserat på Cockcroft-Gaults formel
• Dokumenterade negativa serologiska tester för humant immunbristvirus (HIV), hepatit B (såvida inte serologiskt positivt på grund av tidigare vaccination) och hepatit C under året före inskrivningen (notera: för vägledning för att definiera aktiv infektion för hepatit B, se WHO:s riktlinjer. (World Health Organization, Global Alert and Response (GAR), Hepatit B (who.int/csr/disease/hepatitis/ whocdscsrlyo20022/en/index4.html)
• Patienten går med på att inte dricka mer än 1 standardenhet alkohol per dag under studien och i 30 dagar från den sista dosen av alisertib. En standardenhet alkohol definieras som en 12 oz öl (350 mL), 1,5 oz (45 mL) 80-proof alkohol eller ett 6 oz (175 mL) glas vin.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha negativt graviditetstest inom 7 dagar före D1 av behandlingen

• Kvinnliga ämnen måste vara:

  • Postmenopausal i minst ett år före screeningbesöket, eller
  • Kirurgiskt steriliserad, eller
  • Villig att använda en acceptabel preventivmetod (dvs. ett hormonellt preventivmedel, intrauterin enhet, diafragma med spermiedödande medel, kondom med spermiedödande medel eller abstinens) under hela studien.

• Manlig försöksperson, även om den är kirurgiskt steriliserad (dvs. status efter vasektomi), samtycker till:

  • Använd en acceptabel preventivmetod (effektiv barriärpreventivmedel eller:
  • Avstå helt från heterosexuella samlag) under hela studiens behandlingsperiod till och med 4 månader efter den sista dosen av alisertib.
• Förmåga att svälja orala mediciner
• Enligt bestämt av den inskrivande läkaren eller protokolldesignern, patientens förmåga att förstå och följa studieprocedurer under hela studiens längd

• Tillräckligt med data för att beräkna International Prognostic Index (IPI) poäng vid baslinjen:

  • Ålder
  • Sjukdomsstadium
  • LDH
  • ECOG prestandastatus
  • antal extranodala platser
• Frivilligt skriftligt informerat samtycke före utförandet av någon studierelaterad procedur som inte ingår i normal medicinsk vård, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av försökspersonen när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.
• Adekvat vänsterkammarfunktion med ejektionsfraktion ≥ 40 % genom ekokardiogram eller MUGA-skanning.

Exklusions kriterier

• CNS-inblandning av DLBCL
• Större operation inom 4 veckor före inresa
• Mottagande av andra samtidiga cytotoxiska, biologiska medel eller undersökningsmedel; OBS: Samtidig intratekal kemoterapi för CNS-profylax tillåten enligt institutionella standarder
• Mottagande av prövningsläkemedel inom 14 dagar före D1 av alisertib
• Tidigare administrering av ett Aurora A-kinasriktat medel, inklusive alisertib
• Patienter med en "för närvarande aktiv" andra malignitet annan än icke-melanom hudcancer, icke-invasiv blåscancer, "låg risk" adenokarcinom i prostata och karcinom in situ i livmoderhalsen. Patienter anses inte ha en "för närvarande aktiv" malignitet om de har avslutat behandlingen och är fria från sjukdomar i ≥ 3 år.
• Behandling med kliniskt signifikanta enzyminducerare, såsom de enzyminducerande antiepileptika fenytoin, karbamazepin eller fenobarbital, eller rifampin, rifabutin, rifapentin eller johannesört inom 14 dagar före den första dosen av alisertib och under studien.
• Strålbehandling till mer än 25 % av benmärgen (obs: hel bäckenstrålning anses vara över 25 %)
• Tidigare allogen benmärgs- eller organtransplantation
• Känd GI-sjukdom eller GI-procedurer som kan störa den orala absorptionen eller toleransen av alisertib; exempel inkluderar, men är inte begränsade till partiell gastrectomy, historia av tunntarmskirurgi och celiaki
• Känd historia av okontrollerat sömnapnésyndrom och andra tillstånd som kan resultera i överdriven sömnighet under dagtid, såsom allvarlig kronisk obstruktiv lungsjukdom; behov av extra syre
• Krav på konstant administrering av protonpumpshämmare från 5 dagar före D1 av alisertib, och/eller krav på konstant administrering av H2-antagonist eller pankreasenzymer; intermittent användning av antacida eller H2-antagonister är tillåten
• Krav på läkemedel, juicer och/eller örter hämmar kraftigt CYP3A4 inom 7 dagar före D1 av alisertib och under hela behandlingen OBS: Glukokortikoider anses inducera CYP3A4. Användning av dem är dock tillåten om patienten har tagit en kontinuerlig dos på högst 15 mg/dag av prednison (eller motsvarande) i minst 1 månad före D1 av alisertib. Dessutom kommer användning av lågdos steroider för kontroll av illamående och kräkningar att tillåtas. Topikal steroidanvändning och inhalerade steroider är också tillåtna.
• Systemisk infektion som kräver IV antibiotikabehandling inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet, eller annan allvarlig infektion
• Hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivningen eller har New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt, okontrollerad angina, allvarliga okontrollerade ventrikulära arytmier eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemi eller avvikelser i aktivt ledningssystem. Innan studien påbörjas måste alla EKG-avvikelser vid screening dokumenteras av utredaren som inte medicinskt relevanta.
• Kvinnlig försöksperson som är gravid eller ammar; Bekräftelse på att patienten inte är gravid måste fastställas genom ett negativt serum beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstestresultat som erhållits under screening (inom 7 dagar före D1 av behandlingen). Graviditetstest krävs inte för postmenopausala eller kirurgiskt steriliserade kvinnor.
• Allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom kommer sannolikt att störa deltagandet i denna kliniska studie
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd, inklusive okontrollerad diabetes, malabsorption, resektion av bukspottkörteln eller övre tunntarmen, behov av pankreasenzymer, alla tillstånd som skulle ändra tunntarmens absorption av orala mediciner eller laboratorieavvikelser som kan öka risken associeras med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkningen av studieresultaten och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig att delta i denna studie.
• Oförmåga att svälja oral medicin eller oförmåga eller ovilja att följa administreringskraven relaterade till alisertib.
• Administrering av myeloida tillväxtfaktorer eller blodplättstransfusion inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen