Badanie I fazy Alisertib + R-EPOCH w leczeniu Myc-dodatnich agresywnych chłoniaków z komórek B

Kryteria przyjęcia:

• ≥18 lat (brak górnej granicy wieku)
• ECOGPS ≤2
• Choroba - Nowo zdiagnozowana udokumentowana histologicznie lub cytologicznie (stadium II, III lub IV) Myc-dodatni DLBCL, transformowany chłoniak grudkowy lub niesklasyfikowany o wysokim stopniu złośliwości z cechami pośrednimi między DLBCL a chłoniakiem Burkitta

• Chłoniak Myc Positive definiowany jest przez:

  • Dodatni dla rearanżacji genu Myc przez fluorescencyjną hybrydyzację in situ (FISH) obejmującą różne punkty przerwania (np. 8-14, 8-22 i 2-8) ORAZ jednoczesne rearanżacje genów w bcl-2 i/lub bcl-6 przez FISH LUB
  • Nadekspresja Myc i Bcl-2 zdefiniowana jako > 40% Myc i > 70% ekspresja Bcl-2 przez IHC. Pacjenci mogą zostać włączeni do badania na podstawie oceny lokalnego laboratorium, ale powinno to zostać potwierdzone retrospektywnie przez Laboratorium Hematopatologii UNC
• Pozytywny dla CD20 poprzez immunofenotypowanie
• Wcześniejsze leczenie: Wcześniej nieleczony lub który otrzymał maksymalnie jeden cykl chemioterapii skojarzonej (tj. R-CHOP, R-EPOCH lub R-hyperCVAD) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania, z wyjątkiem pacjentów wymagających zmniejszenia dawki po pierwszym cyklu R-EPOCH poza badaniem.
• Mierzalna choroba oceniana za pomocą pomiarów 2-wymiarowych za pomocą tomografii komputerowej (≥ 1,5 cm).

• Odpowiednia funkcja narządów, o czym świadczą:

  • Czynność szpiku kostnego (bez transfuzji płytek krwi lub wsparcia szpikowego czynnika wzrostu w ciągu dwóch tygodni od badania przesiewowego) na podstawie:
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000 komórek/mm3
  • Liczba płytek krwi ≥75 000/mm3

• Czynność wątroby i nerek wykazana przez:

  • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 x górna granica normy (GGN); ALT i AST do 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​x GGN
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub CrCl ≥ 30
• Prawidłowa czynność nerek określona przez: Klirens kreatyniny obliczony na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta musi wynosić ≥ 30 ml/min.
• Udokumentowane ujemne wyniki testów serologicznych w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), wirusowego zapalenia wątroby typu B (chyba że uzyskano pozytywny wynik serologiczny po uprzednim szczepieniu) i wirusowego zapalenia wątroby typu C w ciągu roku poprzedzającego włączenie (uwaga: wskazówki dotyczące definiowania aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B można znaleźć w wytyczne WHO. (Światowa Organizacja Zdrowia, Global Alert and Response (GAR), Wirusowe zapalenie wątroby typu B (who.int/csr/disease/hepatitis/ whocdscsrlyo20022/en/index4.html)
• Pacjent wyraża zgodę na spożywanie nie więcej niż 1 standardowej jednostki alkoholu dziennie w trakcie badania i przez 30 dni od przyjęcia ostatniej dawki alizertybu. Standardową jednostkę alkoholu definiuje się jako 12 uncji piwa (350 ml), 1,5 uncji (45 ml) alkoholu 80-procentowego lub jeden kieliszek wina o pojemności 6 uncji (175 ml).
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed D1 leczenia

• Kobiety muszą być:

  • po menopauzie przez co najmniej rok przed wizytą przesiewową lub
  • Wysterylizowane chirurgicznie lub
  • Chęć stosowania dopuszczalnej metody antykoncepcji (tj. hormonalnego środka antykoncepcyjnego, wkładki wewnątrzmacicznej, diafragmy ze środkiem plemnikobójczym, prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym lub abstynencji) przez czas trwania badania.

• Mężczyzna, nawet jeśli został wysterylizowany chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), zgadza się na:

  • Stosować dopuszczalną metodę antykoncepcji (skuteczną antykoncepcję mechaniczną lub:
  • Całkowite powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) przez cały okres leczenia w ramach badania do 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki alizertybu.
• Zdolność do połykania leków doustnych
• Zgodnie z ustaleniami lekarza rejestrującego lub osoby wyznaczonej do protokołu, zdolność pacjenta do zrozumienia i przestrzegania procedur badania przez cały czas trwania badania

• Wystarczające dane do obliczenia wyniku Międzynarodowego Wskaźnika Prognostycznego (IPI) na początku badania:

  • Wiek
  • Etap choroby
  • LDH
  • Stan wydajności ECOG
  • liczba lokalizacji pozawęzłowych
• Dobrowolna pisemna świadoma zgoda przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią normalnej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez uczestnika w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.
• Odpowiednia czynność lewej komory z frakcją wyrzutową ≥ 40% w badaniu echokardiograficznym lub MUGA.

Kryteria wyłączenia

• Zajęcie OUN DLBCL
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed wejściem
• Otrzymywanie jakiegokolwiek innego jednoczesnego środka cytotoksycznego, biologicznego lub środka badanego; UWAGA: Równoczesna chemioterapia dooponowa w profilaktyce OUN jest dozwolona zgodnie ze standardami instytucjonalnymi
• Otrzymanie leków eksperymentalnych w ciągu 14 dni przed D1 alizertibem
• Wcześniejsze podanie leku działającego na kinazę Aurora A, w tym alizertib
• Pacjenci z „obecnie czynnym” drugim nowotworem złośliwym innym niż nieczerniakowy rak skóry, nieinwazyjny rak pęcherza moczowego, gruczolakorak „niskiego ryzyka” gruczołu krokowego i rak in situ szyjki macicy. Pacjentów nie uznaje się za pacjentów z „aktualnie aktywnym” nowotworem złośliwym, jeśli ukończyli leczenie i nie chorują przez ≥ 3 lata.
• Leczenie klinicznie istotnymi induktorami enzymów, takimi jak indukujące enzymy leki przeciwpadaczkowe fenytoina, karbamazepina lub fenobarbital lub ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna lub ziele dziurawca w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki alizertybu oraz w trakcie badania.
• Radioterapia do ponad 25% szpiku kostnego (uwaga: uważa się, że promieniowanie całej miednicy przekracza 25%)
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub narządu
• Znana choroba przewodu pokarmowego lub procedury dotyczące przewodu pokarmowego, które mogą zakłócać wchłanianie lub tolerancję doustnego alizertybu; przykłady obejmują między innymi częściową resekcję żołądka, historię operacji jelita cienkiego i celiakię
• Znana historia zespołu niekontrolowanego bezdechu sennego i innych stanów, które mogą powodować nadmierną senność w ciągu dnia, takich jak ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc; zapotrzebowanie na dodatkowy tlen
• Konieczność ciągłego podawania inhibitora pompy protonowej od 5 dni przed D1 alizertibem i/lub konieczność stałego podawania antagonisty H2 lub enzymów trzustkowych; dozwolone jest sporadyczne stosowanie środków zobojętniających sok żołądkowy lub antagonistów H2
• Zapotrzebowanie na leki, soki i/lub zioła silnie hamują CYP3A4 w ciągu 7 dni przed D1 alizertibem i przez cały czas leczenia UWAGA: Glukokortykoidy są uważane za induktory CYP3A4. Jednak ich stosowanie jest dozwolone, jeśli pacjent przyjmował prednizon (lub jego odpowiednik) w dawce ciągłej nieprzekraczającej 15 mg/dobę (lub jego odpowiednik) przez co najmniej 1 miesiąc przed D1 alizertybu. Ponadto dozwolone będzie stosowanie małych dawek sterydów w celu kontrolowania nudności i wymiotów. Dozwolone jest również miejscowe stosowanie sterydów i sterydów wziewnych.
• Infekcja ogólnoustrojowa wymagająca antybiotykoterapii dożylnej w ciągu 14 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki badanego leku lub inna ciężka infekcja
• Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub ma niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA), niekontrolowaną dusznicę bolesną, ciężkie niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzenia. Przed włączeniem do badania wszelkie nieprawidłowości w zapisie EKG podczas badania przesiewowego muszą zostać udokumentowane przez badacza jako nieistotne z medycznego punktu widzenia.
• Kobieta, która jest w ciąży lub karmi piersią; potwierdzenie, że pacjentka nie jest w ciąży, musi zostać ustalone na podstawie ujemnego wyniku testu ciążowego beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (beta-hCG) w surowicy uzyskanego podczas badań przesiewowych (w ciągu 7 dni przed D1 leczenia). Testy ciążowe nie są wymagane w przypadku kobiet po menopauzie lub sterylizowanych chirurgicznie.
• Poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która może zakłócać udział w tym badaniu klinicznym
• Inny ciężki ostry lub przewlekły stan chorobowy lub psychiatryczny, w tym niekontrolowana cukrzyca, złe wchłanianie, resekcja trzustki lub górnego odcinka jelita cienkiego, zapotrzebowanie na enzymy trzustkowe, każdy stan, który może modyfikować wchłanianie leków doustnych w jelicie cienkim lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, uniemożliwiłyby włączenie pacjenta do tego badania.
• Niezdolność do połykania doustnych leków lub niezdolność lub niechęć do przestrzegania wymagań związanych z podaniem alizertybu.
• Podanie mieloidalnych czynników wzrostu lub transfuzja płytek krwi w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku