Een fase I-studie van Alisertib + R-EPOCH voor de behandeling van myc-positieve agressieve B-cellymfomen

Inclusiecriteria:

• ≥18 jaar (geen maximale leeftijdsgrens)
• ECOG PS ≤2
• Ziekte - Histologisch of cytologisch gedocumenteerd nieuw gediagnosticeerd (stadium II, III of IV) Myc-positief DLBCL, getransformeerd folliculair lymfoom of hoogwaardig niet-classificeerbaar met kenmerken die tussen DLBCL en Burkitt-lymfoom liggen

• Myc-positief lymfoom wordt gedefinieerd door:

  • Positief voor herschikking van het Myc-gen door fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) met verschillende breekpunten (bijv. 8-14, 8-22 en 2-8) EN gelijktijdige genherschikkingen in bcl-2 en/of bcl-6 door FISH OF
  • Myc- en Bcl-2-overexpressie gedefinieerd door> 40% Myc en> 70% Bcl-2-expressie door IHC. Patiënten kunnen deelnemen aan de studie op basis van de lokale laboratoriumevaluatie, maar deze moeten achteraf worden bevestigd door het UNC Hematopathology Laboratory
• Positief voor CD20 via immunofenotypering
• Eerdere behandeling: eerder onbehandeld of die maximaal één cyclus combinatiechemotherapie (d.w.z. R-CHOP, R-EPOCH of R-hyperCVAD) binnen 4 weken na aanvang van het onderzoek, behalve bij patiënten bij wie dosisverlaging nodig is na de eerste cyclus van R-EPOCH buiten het onderzoek.
• Meetbare ziekte zoals beoordeeld door 2-dimensionale metingen met CT (≥ 1,5 cm).

• Adequate orgaanfunctie zoals blijkt uit:

  • Beenmergfunctie (zonder bloedplaatjestransfusie of ondersteuning van myeloïde groeifactor binnen twee weken na screening) zoals aangetoond door:
  • Hemoglobine ≥ 8 g/dl
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000 cellen/mm3
  • Aantal bloedplaatjes ≥75.000/mm3

• En lever- en nierfunctie zoals blijkt uit:

  • Aspartaataminotransferase (AST) en Alanine Aminotransferase (ALT) ≤2,5 x bovengrens van normaal (ULN); ALT en AST tot 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn
  • Totaal serumbilirubine ≤1,5 ​​x ULN
  • Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN of CrCl van ≥ 30
• Adequate nierfunctie zoals gedefinieerd door: berekende creatinineklaring moet ≥ 30 ml/minuut zijn op basis van Cockcroft-Gault-formule
• Gedocumenteerde negatieve serologische tests voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B (tenzij serologisch positief als gevolg van eerdere vaccinatie) en hepatitis C binnen het jaar voorafgaand aan inschrijving (opmerking: voor richtlijnen bij het definiëren van actieve infectie voor hepatitis B, zie de WHO-richtlijnen. (Wereldgezondheidsorganisatie, Global Alert and Response (GAR), Hepatitis B (who.int/csr/disease/hepatitis/ whocdscsrlyo20022/en/index4.html)
• De patiënt stemt ermee in om tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen vanaf de laatste dosis alisertib niet meer dan 1 standaardeenheid alcohol per dag te consumeren. Een standaardeenheid alcohol wordt gedefinieerd als een 12 oz bier (350 ml), 1,5 oz (45 ml) 80-proof alcohol of een 6-oz (175 ml) glas wijn.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan D1 van de behandeling een negatieve zwangerschapstest ondergaan

• Vrouwelijke proefpersonen moeten zijn:

  • Postmenopauzaal gedurende ten minste één jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, of
  • Chirurgisch gesteriliseerd, of
  • Bereid zijn om een ​​acceptabele anticonceptiemethode te gebruiken (dwz een hormonaal anticonceptiemiddel, spiraaltje, pessarium met zaaddodend middel, condoom met zaaddodend middel of onthouding) voor de duur van het onderzoek.

• Mannelijk proefpersoon, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (dwz status na vasectomie), stemt ermee in om:

  • Gebruik een aanvaardbare anticonceptiemethode (effectieve barrière-anticonceptie of:
  • Zich volledig onthouden van heteroseksuele gemeenschap) gedurende de gehele studiebehandelingsperiode tot 4 maanden na de laatste dosis alisertib.
• Mogelijkheid om orale medicatie in te slikken
• Zoals bepaald door de inschrijvende arts of door het protocol aangewezen persoon, het vermogen van de patiënt om de onderzoeksprocedures gedurende de gehele duur van het onderzoek te begrijpen en na te leven

• Voldoende gegevens om de International Prognostic Index (IPI)-score bij baseline te berekenen:

  • Leeftijd
  • Stadium van ziekte
  • LDH
  • ECOG-prestatiestatus
  • aantal extranodale sites
• Vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan de uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de normale medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de proefpersoon kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.
• Adequate linkerventrikelfunctie met ejectiefractie ≥ 40% door echocardiogram of MUGA-scan.

Uitsluitingscriteria

• CZS-betrokkenheid van DLBCL
• Grote operatie binnen 4 weken voor binnenkomst
• Het ontvangen van andere gelijktijdige cytotoxische, biologische agentia of onderzoeksagentia; OPMERKING: Gelijktijdige intrathecale chemotherapie voor CZS-profylaxe is toegestaan ​​volgens de institutionele normen
• Ontvangst van onderzoeksgeneesmiddelen binnen 14 dagen vóór D1 van alisertib
• Voorafgaande toediening van een op Aurora A-kinase gericht middel, waaronder alisertib
• Patiënten met een "momenteel actieve" tweede maligniteit anders dan niet-melanoom huidkanker, niet-invasieve blaaskanker, "laag risico" adenocarcinoom van de prostaat en carcinoom in situ van de cervix. Patiënten worden niet geacht een "momenteel actieve" maligniteit te hebben als ze de therapie hebben voltooid en ≥ 3 jaar ziektevrij zijn.
• Behandeling met klinisch significante enzyminductoren, zoals de enzyminducerende anti-epileptica fenytoïne, carbamazepine of fenobarbital, of rifampicine, rifabutine, rifapentine of sint-janskruid binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis alisertib en tijdens het onderzoek.
• Bestralingstherapie tot meer dan 25% van het beenmerg (let op: bestraling van het hele bekken wordt beschouwd als meer dan 25%)
• Eerdere allogene beenmerg- of orgaantransplantatie
• Bekende gastro-intestinale ziekte of gastro-intestinale procedures die de orale absorptie of tolerantie van alisertib kunnen verstoren; voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, gedeeltelijke gastrectomie, geschiedenis van operaties aan de dunne darm en coeliakie
• Bekende geschiedenis van ongecontroleerd slaapapneusyndroom en andere aandoeningen die kunnen leiden tot overmatige slaperigheid overdag, zoals ernstige chronische obstructieve longziekte; behoefte aan extra zuurstof
• Vereiste van constante toediening van protonpompremmer vanaf 5 dagen voorafgaand aan D1 van alisertib, en/of vereiste van constante toediening van H2-antagonist of pancreasenzymen; intermitterend gebruik van antacida of H2-antagonisten is toegestaan
• Behoefte aan medicijnen, sappen en/of kruiden remmen CYP3A4 sterk vanaf 7 dagen voorafgaand aan D1 van alisertib en tijdens de behandeling OPMERKING: Glucocorticoïden worden beschouwd als inductoren van CYP3A4. Het gebruik ervan is echter toegestaan ​​als de patiënt gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan D1 van alisertib een continue dosis van niet meer dan 15 mg prednison (of het equivalent daarvan) per dag heeft ingenomen. Bovendien is het gebruik van lage doses steroïden voor de beheersing van misselijkheid en braken toegestaan. Topisch gebruik van steroïden en inhalatiesteroïden zijn ook toegestaan.
• Systemische infectie die intraveneuze antibioticatherapie vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of andere ernstige infectie
• Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving of heeft New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartfalen, ongecontroleerde angina pectoris, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of afwijkingen van het actieve geleidingssysteem. Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet elke ECG-afwijking bij de screening door de onderzoeker worden gedocumenteerd als niet medisch relevant.
• Vrouwelijke proefpersoon die zwanger is of borstvoeding geeft; bevestiging dat de proefpersoon niet zwanger is, moet worden vastgesteld door een negatief serum beta-humaan choriongonadotrofine (bèta-hCG) zwangerschapstestresultaat verkregen tijdens screening (binnen 7 dagen voorafgaand aan D1 van behandeling). Zwangerschapstesten zijn niet vereist voor postmenopauzale of chirurgisch gesteriliseerde vrouwen.
• Ernstige medische of psychiatrische ziekte die deelname aan dit klinisch onderzoek waarschijnlijk zal belemmeren
• Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen, waaronder ongecontroleerde diabetes, malabsorptie, resectie van de alvleesklier of bovenste dunne darm, behoefte aan pancreasenzymen, elke aandoening die de opname van orale medicatie in de dunne darm zou wijzigen, of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen geassocieerd met studiedeelname of toediening van onderzoeksproducten of kan interfereren met de interpretatie van onderzoeksresultaten en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maken voor deelname aan deze studie.
• Onvermogen om orale medicatie in te slikken of onvermogen of onwil om te voldoen aan de toedieningsvereisten met betrekking tot alisertib.
• Toediening van myeloïde groeifactoren of bloedplaatjestransfusie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling