Une étude de phase I sur l'Alisertib + R-EPOCH pour le traitement des lymphomes à cellules B agressifs Myc-positifs

Critère d'intégration:

• ≥18 ans (pas de limite d'âge supérieure)
• ECOG PS ≤2
• Maladie - DLBCL myc positif récemment documenté histologiquement ou cytologiquement (stades II, III ou IV), lymphome folliculaire transformé ou inclassable de haut grade avec des caractéristiques intermédiaires entre le DLBCL et le lymphome de Burkitt

• Le lymphome Myc positif est défini par :

  • Positif pour le réarrangement du gène Myc par hybridation in situ par fluorescence (FISH) impliquant divers points de rupture (par ex. 8-14, 8-22 et 2-8) ET réarrangements simultanés de gènes dans bcl-2 et/ou bcl-6 par FISH OU
  • Surexpression de Myc et Bcl-2 définie par > 40 % de Myc et > 70 % d'expression de Bcl-2 par IHC. Les patients peuvent s'inscrire à l'étude sur la base de l'évaluation du laboratoire local, mais ceux-ci doivent être confirmés rétrospectivement par le laboratoire d'hématopathologie de l'UNC.
• Positif pour CD20 via immunophénotypage
• Traitement antérieur : n'ayant jamais été traité auparavant ou ayant reçu au maximum un cycle de chimiothérapie combinée (c.-à-d. R-CHOP, R-EPOCH ou R-hyperCVAD) dans les 4 semaines suivant l'entrée dans l'étude, à l'exception des patients qui nécessitent une réduction de dose après le premier cycle de R-EPOCH hors étude.
• Maladie mesurable telle qu'évaluée par des mesures bidimensionnelles par CT (≥ 1,5 cm).

• Fonction organique adéquate démontrée par :

  • Fonction de la moelle osseuse (sans transfusion de plaquettes ou soutien du facteur de croissance myéloïde dans les deux semaines suivant le dépistage) démontrée par :
  • Hémoglobine ≥ 8 g/dL
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000 cellules/mm3
  • Numération plaquettaire ≥75 000/mm3

• Et la fonction hépatique et rénale démontrée par :

  • Aspartate aminotransférase (AST) et Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ; ALT et AST jusqu'à 5 x LSN si présence de métastases hépatiques
  • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou CrCl ≥ 30
• Fonction rénale adéquate telle que définie par : La clairance de la créatinine calculée doit être ≥ 30 ml/minute selon la formule de Cockcroft-Gault
• Tests sérologiques négatifs documentés pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B (sauf si sérologiquement positif en raison d'une vaccination antérieure) et l'hépatite C au cours de l'année précédant l'inscription (remarque : pour obtenir des conseils sur la définition de l'infection active pour l'hépatite B, veuillez consulter Directives de l'OMS. (Organisation mondiale de la Santé, Global Alert and Response (GAR), Hépatite B (who.int/csr/disease/hepatitis/ whocdscsrlyo20022/en/index4.html)
• Le patient s'engage à ne pas consommer plus d'une unité standard d'alcool par jour pendant l'étude et pendant 30 jours à compter de la dernière dose d'alisertib. Une unité standard d'alcool est définie comme une bière de 12 oz (350 ml), 1,5 oz (45 ml) d'alcool à 80 degrés ou un verre de vin de 6 oz (175 ml).
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant le J1 du traitement

• Les sujets féminins doivent être :

  • Post-ménopause depuis au moins un an avant la visite de dépistage, ou
  • Chirurgicalement stérilisé, ou
  • Disposé à utiliser une méthode de contraception acceptable (c'est-à-dire un contraceptif hormonal, un dispositif intra-utérin, un diaphragme avec spermicide, un préservatif avec spermicide ou l'abstinence) pendant la durée de l'étude.

• Le sujet masculin, même s'il est stérilisé chirurgicalement (c'est-à-dire, état post-vasectomie), accepte de :

  • Utiliser une méthode de contraception acceptable (contraception barrière efficace ou :
  • S'abstenir complètement de rapports hétérosexuels) pendant toute la période de traitement de l'étude jusqu'à 4 mois après la dernière dose d'alisertib.
• Capacité à avaler des médicaments oraux
• Comme déterminé par le médecin recruteur ou la personne désignée par le protocole, la capacité du patient à comprendre et à se conformer aux procédures d'étude pendant toute la durée de l'étude

• Données suffisantes pour calculer le score de l'indice pronostique international (IPI) au départ :

  • Âge
  • Stade de la maladie
  • LDH
  • Statut de performance ECOG
  • nombre de sites extranodaux
• Consentement éclairé écrit volontaire avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux normaux, étant entendu que le consentement peut être retiré par le sujet à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.
• Fonction ventriculaire gauche adéquate avec fraction d'éjection ≥ 40 % par échocardiogramme ou MUGA scan.

Critère d'exclusion

• Implication du SNC dans le DLBCL
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'entrée
• Recevoir tout autre(s) agent(s) cytotoxique(s) ou biologique(s) ou agent(s) expérimental(s) ; REMARQUE : Chimiothérapie intrathécale concomitante pour la prophylaxie du SNC autorisée selon les normes institutionnelles
• Réception des médicaments expérimentaux dans les 14 jours précédant le J1 de l'alisertib
• Administration préalable d'un agent ciblant la kinase Aurora A, y compris l'alisertib
• Patients atteints d'une deuxième tumeur maligne "actuellement active" autre que les cancers de la peau non mélanomes, le cancer de la vessie non invasif, l'adénocarcinome "à faible risque" de la prostate et le carcinome in situ du col de l'utérus. Les patients ne sont pas considérés comme ayant une tumeur maligne « actuellement active » s'ils ont terminé le traitement et s'ils sont indemnes de la maladie depuis ≥ 3 ans.
• Traitement avec des inducteurs enzymatiques cliniquement significatifs, tels que les médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques phénytoïne, carbamazépine ou phénobarbital, ou rifampicine, rifabutine, rifapentine ou millepertuis dans les 14 jours précédant la première dose d'alisertib et pendant l'étude.
• Radiothérapie sur plus de 25 % de la moelle osseuse (remarque : l'ensemble du bassin pelvien est considéré comme supérieur à 25 %)
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe
• Maladie gastro-intestinale connue ou procédures gastro-intestinales susceptibles d'interférer avec l'absorption orale ou la tolérance de l'alisertib ; les exemples incluent, mais sans s'y limiter, la gastrectomie partielle, les antécédents de chirurgie de l'intestin grêle et la maladie coeliaque
• Antécédents connus de syndrome d'apnée du sommeil incontrôlé et d'autres affections pouvant entraîner une somnolence diurne excessive, comme une maladie pulmonaire obstructive chronique grave ; besoin d'oxygène supplémentaire
• Nécessité d'une administration constante d'inhibiteur de la pompe à protons à partir de 5 jours avant J1 d'alisertib, et/ou nécessité d'une administration constante d'antagoniste H2 ou d'enzymes pancréatiques ; les utilisations intermittentes d'antiacides ou d'antagonistes H2 sont autorisées
• Les besoins en médicaments, jus et/ou herbes inhibent fortement le CYP3A4 dans les 7 jours précédant le J1 de l'alisertib et tout au long du traitement REMARQUE : Les glucocorticoïdes sont considérés comme des inducteurs du CYP3A4. Cependant, leur utilisation est autorisée si le patient a pris en continu une dose maximale de 15 mg/jour de prednisone (ou son équivalent) pendant au moins 1 mois avant J1 d'alisertib. De plus, l'utilisation de stéroïdes à faible dose pour le contrôle des nausées et des vomissements sera autorisée. L'utilisation de stéroïdes topiques et les stéroïdes inhalés sont également autorisés.
• Infection systémique nécessitant une antibiothérapie IV dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, ou autre infection grave
• Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription ou insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), angor incontrôlé, arythmies ventriculaires incontrôlées graves ou preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction active. Avant l'entrée à l'étude, toute anomalie de l'ECG lors du dépistage doit être documentée par l'investigateur comme n'étant pas médicalement pertinente.
• Sujet féminin enceinte ou allaitant ; la confirmation que le sujet n'est pas enceinte doit être établie par un résultat négatif au test de grossesse sérique bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta-hCG) obtenu lors du dépistage (dans les 7 jours précédant le J1 du traitement). Le test de grossesse n'est pas requis pour les femmes ménopausées ou stérilisées chirurgicalement.
• Maladie médicale ou psychiatrique grave susceptible d'interférer avec la participation à cette étude clinique
• Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave, y compris diabète non contrôlé, malabsorption, résection du pancréas ou de la partie supérieure de l'intestin grêle, besoin d'enzymes pancréatiques, toute affection susceptible de modifier l'absorption par l'intestin grêle de médicaments oraux ou anomalie de laboratoire susceptible d'augmenter le risque associée à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour l'inscription à cette étude.
• Incapacité à avaler des médicaments oraux ou incapacité ou refus de se conformer aux exigences d'administration liées à l'alisertib.
• Administration de facteurs de croissance myéloïdes ou transfusion de plaquettes dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude