Uno studio di fase I su Alisertib + R-EPOCH per il trattamento dei linfomi a cellule B aggressivi Myc-positivi

Criterio di inclusione:

• ≥18 anni (nessun limite massimo di età)
• PS ECOG ≤2
• Malattia - DLBCL Myc-positivo di nuova diagnosi (stadi II, III o IV) documentato istologicamente o citologicamente, linfoma follicolare trasformato o non classificabile di alto grado con caratteristiche intermedie tra DLBCL e linfoma di Burkitt

• Il linfoma Myc positivo è definito da:

  • Positivo per il riarrangiamento del gene Myc mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH) che coinvolge vari punti di interruzione (ad es. 8-14, 8-22 e 2-8) E riarrangiamenti genici concomitanti in bcl-2 e/o bcl-6 mediante FISH OPPURE
  • Sovraespressione di Myc e Bcl-2 definita da > 40% di Myc e > 70% di espressione di Bcl-2 da IHC. I pazienti possono iscriversi allo studio sulla base della valutazione del laboratorio locale, ma questi devono essere confermati retrospettivamente dal laboratorio di ematopatologia dell'UNC
• Positivo per CD20 tramite immunofenotipizzazione
• Trattamento precedente: precedentemente non trattato o che ha ricevuto un massimo di un ciclo di chemioterapia di combinazione (ad es. R-CHOP, R-EPOCH o R-hyperCVAD) entro 4 settimane dall'ingresso nello studio, ad eccezione dei pazienti che richiedono una riduzione della dose dopo il primo ciclo di R-EPOCH al di fuori dello studio.
• Malattia misurabile valutata mediante misurazioni bidimensionali mediante TC (≥ 1,5 cm).

• Adeguata funzione degli organi come dimostrato da:

  • Funzione del midollo osseo (senza trasfusione piastrinica o supporto del fattore di crescita mieloide entro due settimane dallo screening) come dimostrato da:
  • Emoglobina ≥ 8 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000 cellule/mm3
  • Conta piastrinica ≥75.000/mm3

• E funzionalità epatica e renale come dimostrato da:

  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 x limite superiore della norma (ULN); ALT e AST fino a 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche
  • Bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​x ULN
  • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o CrCl ≥ 30
• Funzionalità renale adeguata come definita da: La clearance della creatinina calcolata deve essere ≥ 30 ml/minuto in base alla formula di Cockcroft-Gault
• Test sierologici negativi documentati per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), l'epatite B (a meno che non sia sierologicamente positivo a causa di una precedente vaccinazione) e l'epatite C entro l'anno precedente l'arruolamento (nota: per una guida nella definizione dell'infezione attiva per l'epatite B, fare riferimento al Linee guida dell'OMS. (Organizzazione Mondiale della Sanità, Global Alert and Response (GAR), Epatite B (who.int/csr/disease/hepatitis/ whocdscsrlyo20022/en/index4.html)
• Il paziente accetta di consumare non più di 1 unità standard di alcol al giorno durante lo studio e per 30 giorni dall'ultima dose di alisertib. Un'unità standard di alcol è definita come una birra da 12 once (350 ml), 1,5 once (45 ml) di alcol a gradazione 80 o un bicchiere di vino da 6 once (175 ml).
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima del D1 del trattamento

• I soggetti di sesso femminile devono essere:

  • Post-menopausa da almeno un anno prima della visita di screening, o
  • Sterilizzati chirurgicamente, o
  • Disponibilità a utilizzare un metodo accettabile di controllo delle nascite (ad es. contraccettivo ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, preservativo con spermicida o astinenza) per la durata dello studio.

• Il soggetto di sesso maschile, anche se sterilizzato chirurgicamente (es. stato post-vasectomia), acconsente a:

  • Utilizzare un metodo contraccettivo accettabile (contraccezione barriera efficace o:
  • Astenersi completamente da rapporti eterosessuali) durante l'intero periodo di trattamento dello studio fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di alisertib.
• Capacità di deglutire farmaci per via orale
• Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del paziente di comprendere e rispettare le procedure dello studio per l'intera durata dello studio

• Dati sufficienti per calcolare il punteggio dell'indice prognostico internazionale (IPI) al basale:

  • Età
  • Stadio della malattia
  • LDH
  • Stato delle prestazioni ECOG
  • numero di siti extranodali
• Consenso informato scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle normali cure mediche, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.
• Adeguata funzione ventricolare sinistra con frazione di eiezione ≥ 40% mediante ecocardiogramma o scansione MUGA.

Criteri di esclusione

• Coinvolgimento del SNC di DLBCL
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dell'ingresso
• Ricezione di altri agenti citotossici, biologici o agenti sperimentali concomitanti; NOTA: chemioterapia intratecale concomitante per la profilassi del SNC consentita dagli standard istituzionali
• Ricezione di farmaci sperimentali entro 14 giorni prima di D1 di alisertib
• Precedente somministrazione di un agente mirato alla chinasi Aurora A, incluso alisertib
• Pazienti con un secondo tumore maligno "attualmente attivo" diverso da tumori cutanei non melanoma, carcinoma della vescica non invasivo, adenocarcinoma "a basso rischio" della prostata e carcinoma in situ della cervice. I pazienti non sono considerati affetti da un tumore maligno "attualmente attivo" se hanno completato la terapia e sono liberi da malattia da ≥ 3 anni.
• Trattamento con induttori enzimatici clinicamente significativi, come i farmaci antiepilettici induttori enzimatici fenitoina, carbamazepina o fenobarbital, o rifampicina, rifabutina, rifapentina o erba di San Giovanni nei 14 giorni precedenti la prima dose di alisertib e durante lo studio.
• Radioterapia a più del 25% del midollo osseo (nota: l'intera radiazione pelvica è considerata superiore al 25%)
• Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo o di organi
• Malattia gastrointestinale nota o procedure gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di alisertib; gli esempi includono, ma non sono limitati a gastrectomia parziale, anamnesi di chirurgia dell'intestino tenue e malattia celiaca
• Storia nota di sindrome da apnea notturna incontrollata e altre condizioni che potrebbero provocare un'eccessiva sonnolenza diurna, come una grave broncopneumopatia cronica ostruttiva; richiesta di ossigeno supplementare
• Necessità di somministrazione costante di inibitore della pompa protonica da 5 giorni prima di D1 di alisertib e/o necessità di somministrazione costante di H2 antagonista o enzimi pancreatici; sono consentiti usi intermittenti di antiacidi o antagonisti H2
• Il fabbisogno di farmaci, succhi e/o erbe inibisce fortemente il CYP3A4 entro 7 giorni prima del D1 di alisertib e durante tutto il trattamento NOTA: i glucocorticoidi sono considerati induttori del CYP3A4. Tuttavia, il loro uso è consentito se il paziente ha assunto una dose continuativa non superiore a 15 mg/die di prednisone (o suo equivalente) per almeno 1 mese prima di D1 di alisertib. Inoltre, sarà consentito l'uso di steroidi a basso dosaggio per il controllo della nausea e del vomito. Sono consentiti anche l'uso topico di steroidi e steroidi per via inalatoria.
• Infezione sistemica che richieda terapia antibiotica endovenosa nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio o altra infezione grave
• Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento o insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina non controllata, gravi aritmie ventricolari non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva. Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'ECG allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico.
• Soggetto di sesso femminile in stato di gravidanza o allattamento; la conferma che il soggetto non è incinta deve essere stabilita da un risultato negativo del test di gravidanza della beta-gonadotropina corionica umana sierica (beta-hCG) ottenuto durante lo screening (entro 7 giorni prima del D1 del trattamento). Il test di gravidanza non è richiesto per le donne in post-menopausa o sterilizzate chirurgicamente.
• - Grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe interferire con la partecipazione a questo studio clinico
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, inclusi diabete non controllato, malassorbimento, resezione del pancreas o dell'intestino tenue superiore, necessità di enzimi pancreatici, qualsiasi condizione che modificherebbe l'assorbimento intestinale di farmaci orali o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all'arruolamento in questo studio.
• Incapacità di deglutire farmaci per via orale o incapacità o riluttanza a rispettare i requisiti di somministrazione relativi ad alisertib.
• Somministrazione di fattori di crescita mieloidi o trasfusione di piastrine entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio