En fase I-studie av Alisertib + R-EPOCH for behandling av myc-positive aggressive B-celle lymfomer

Inklusjonskriterier:

• ≥18 år (ingen øvre aldersgrense)
• ECOG PS ≤2
• Sykdom - Histologisk eller cytologisk dokumentert nylig diagnostisert (stadier II, III eller IV) Myc-positiv DLBCL, transformert follikulær lymfom, eller høygradig uklassifiserbar med egenskaper mellom DLBCL og Burkitt lymfom

• Myc Positivt lymfom er definert av:

  • Positivt for Myc-genomorganisering ved fluorescens in-situ hybridisering (FISH) som involverer forskjellige bruddpunkter (f. 8-14, 8-22 og 2-8) OG samtidige genomorganiseringer i bcl-2 og/eller bcl-6 av FISH ELLER
  • Myc og Bcl-2 overekspresjon definert av > 40 % Myc og > 70 % Bcl-2 ekspresjon av IHC. Pasienter kan melde seg på studien basert på den lokale laboratorieevalueringen, men disse bør bekreftes av UNC Hematopathology Laboratory retrospektivt
• Positiv for CD20 via immunfenotyping
• Tidligere behandling: Tidligere ubehandlet eller som har fått maksimalt én syklus med kombinasjonskjemoterapi (dvs. R-CHOP, R-EPOCH eller R-hyperCVAD) innen 4 uker etter studiestart, bortsett fra pasienter som trenger dosereduksjon etter den første syklusen av R-EPOCH utenfor studien.
• Målbar sykdom vurdert ved 2-dimensjonale målinger med CT (≥ 1,5 cm).

• Tilstrekkelig organfunksjon som demonstrert av:

  • Benmargsfunksjon (uten blodplatetransfusjon eller myeloide vekstfaktorstøtte innen to uker etter screening) som demonstrert av:
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dL
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000 celler/mm3
  • Blodplateantall ≥75 000/mm3

• Og lever- og nyrefunksjon som demonstrert av:

  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 x øvre normalgrense (ULN); ALAT og ASAT opptil 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede
  • Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller CrCl på ≥ 30
• Tilstrekkelig nyrefunksjon som definert av: Beregnet kreatininclearance må være ≥ 30 ml/minutt basert på Cockcroft-Gault formelen
• Dokumentert negativ serologisk testing for humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B (med mindre serologisk positiv på grunn av tidligere vaksinasjon) og hepatitt C i løpet av året før innmelding (merk: for veiledning i å definere aktiv infeksjon for hepatitt B, vennligst se WHOs retningslinjer. (Verdens helseorganisasjon, Global Alert and Response (GAR), Hepatitt B (who.int/csr/disease/hepatitis/ whocdscsrlyo20022/en/index4.html)
• Pasienten godtar å ikke innta mer enn 1 standard enhet alkohol per dag under studien og i 30 dager fra siste dose alisertib. En standard enhet alkohol er definert som en 12 oz øl (350 ml), 1,5 oz (45 ml) 80-proof alkohol, eller ett 6-oz (175 ml) glass vin.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha negativ graviditetstest innen 7 dager før D1 av behandlingen

• Kvinnelige fag må være:

  • Postmenopausal i minst ett år før screeningbesøket, eller
  • Kirurgisk sterilisert, eller
  • Villig til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode (dvs. et hormonelt prevensjonsmiddel, intra-uterin enhet, diafragma med spermicid, kondom med spermicid, eller abstinens) i løpet av studien.

• Mannlig forsøksperson, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status post-vasektomi), godtar å:

  • Bruk en akseptabel prevensjonsmetode (effektiv barriereprevensjon eller:
  • Helt avstå fra heteroseksuelt samleie) under hele studiebehandlingsperioden til og med 4 måneder etter siste dose alisertib.
• Evne til å svelge orale medisiner
• Som bestemt av den påmeldte legen eller protokolldesigneren, pasientens evne til å forstå og overholde studieprosedyrene for hele studiens lengde

• Tilstrekkelig data til å beregne den internasjonale prognostiske indeksen (IPI) ved baseline:

  • Alder
  • Stadium av sykdom
  • LDH
  • ECOG-ytelsesstatus
  • antall ekstranodale lokaliteter
• Frivillig skriftlig informert samtykke før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av normal medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av forsøkspersonen når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.
• Tilstrekkelig venstre ventrikkelfunksjon med ejeksjonsfraksjon ≥ 40 % ved ekkokardiogram eller MUGA-skanning.

Eksklusjonskriterier

• CNS-involvering av DLBCL
• Større operasjon innen 4 uker før innreise
• Mottak av andre samtidige cytotoksiske, biologiske midler eller undersøkelsesmidler; MERK: Samtidig intratekal kjemoterapi for CNS-profylakse tillatt i henhold til institusjonelle standarder
• Mottak av undersøkelsesmedisiner innen 14 dager før D1 av alisertib
• Tidligere administrering av et Aurora A kinase-målrettet middel, inkludert alisertib
• Pasienter med en "for øyeblikket aktiv" andre malignitet enn ikke-melanom hudkreft, ikke-invasiv blærekreft, "lavrisiko" adenokarsinom i prostata og karsinom in situ i livmorhalsen. Pasienter anses ikke å ha en "aktuelt aktiv" malignitet hvis de har fullført behandlingen og er fri for sykdom i ≥ 3 år.
• Behandling med klinisk signifikante enzyminduktorer, slik som de enzyminduserende antiepileptika fenytoin, karbamazepin eller fenobarbital, eller rifampin, rifabutin, rifapentin eller johannesurt innen 14 dager før første dose alisertib og under studien.
• Strålebehandling til mer enn 25 % av benmargen (merk: stråling fra hele bekkenet anses å være over 25 %)
• Tidligere allogen benmarg- eller organtransplantasjon
• Kjent GI-sykdom eller GI-prosedyrer som kan forstyrre oral absorpsjon eller toleranse av alisertib; eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til delvis gastrektomi, historie med tynntarmskirurgi og cøliaki
• Kjent historie med ukontrollert søvnapnésyndrom og andre tilstander som kan resultere i overdreven søvnighet på dagtid, for eksempel alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom; behov for ekstra oksygen
• Krav til konstant administrering av protonpumpehemmer fra 5 dager før D1 av alisertib, og/eller krav om konstant administrering av H2-antagonist, eller pankreasenzymer; intermitterende bruk av syrenøytraliserende midler eller H2-antagonister er tillatt
• Krav til legemidler, juice og/eller urter hemmer CYP3A4 sterkt innen 7 dager før D1 av alisertib og gjennom hele behandlingen. MERK: Glukokortikoider anses som indusere av CYP3A4. Imidlertid er bruken tillatt hvis pasienten har tatt en kontinuerlig dose på ikke mer enn 15 mg/dag av prednison (eller tilsvarende) i minst 1 måned før D1 av alisertib. I tillegg vil lavdose steroidbruk for kontroll av kvalme og oppkast være tillatt. Lokal steroidbruk og inhalasjonssteroider er også tillatt.
• Systemisk infeksjon som krever IV antibiotikabehandling innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet, eller annen alvorlig infeksjon
• Hjerteinfarkt innen 6 måneder før påmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt, ukontrollert angina, alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller unormalt aktivt ledningssystem. Før studiestart må enhver EKG-avvik ved screening dokumenteres av utrederen som ikke medisinsk relevant.
• Kvinne som er gravid eller ammer; bekreftelse på at forsøkspersonen ikke er gravid må fastslås ved et negativt serum beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstestresultat oppnådd under screening (innen 7 dager før D1 av behandlingen). Graviditetstesting er ikke nødvendig for postmenopausale eller kirurgisk steriliserte kvinner.
• Alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som sannsynligvis vil forstyrre deltakelse i denne kliniske studien
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander, inkludert ukontrollert diabetes, malabsorpsjon, reseksjon av bukspyttkjertelen eller øvre tynntarm, behov for bukspyttkjertelenzymer, enhver tilstand som vil endre tynntarmsabsorpsjonen av orale medisiner, eller laboratorieavvik som kan øke risikoen assosiert med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, ville gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.
• Manglende evne til å svelge orale medisiner eller manglende evne eller vilje til å overholde administrasjonskravene knyttet til alisertib.
• Administrering av myeloide vekstfaktorer eller blodplatetransfusjon innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen