Un estudio de fase I de Alisertib + R-EPOCH para el tratamiento de linfomas de células B agresivos positivos para Myc

Criterios de inclusión:

• ≥18 años (sin límite de edad superior)
• PS ECOG ≤2
• Enfermedad: recientemente diagnosticado histológica o citológicamente (estadios II, III o IV) DLBCL Myc-positivo, linfoma folicular transformado o inclasificable de alto grado con características intermedias entre DLBCL y linfoma de Burkitt

• El linfoma Myc positivo se define por:

  • Positivo para el reordenamiento del gen Myc por hibridación fluorescente in situ (FISH) que involucra varios puntos de ruptura (p. 8-14, 8-22 y 2-8) Y reordenamientos genéticos simultáneos en bcl-2 y/o bcl-6 por FISH O
  • Sobreexpresión de Myc y Bcl-2 definida por > 40 % de expresión de Myc y > 70 % de Bcl-2 por IHC. Los pacientes pueden inscribirse en el estudio según la evaluación del laboratorio local, pero el Laboratorio de Hematopatología de la UNC debe confirmarlos retrospectivamente.
• Positivo para CD20 mediante inmunofenotipado
• Tratamiento previo: Sin tratamiento previo o que recibieron un máximo de un ciclo de quimioterapia combinada (es decir, R-CHOP, R-EPOCH o R-hyperCVAD) dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio, excepto los pacientes que requieren una reducción de la dosis después del primer ciclo de R-EPOCH fuera del estudio.
• Enfermedad medible evaluada mediante mediciones bidimensionales por TC (≥ 1,5 cm).

• Función adecuada de los órganos demostrada por:

  • Función de la médula ósea (sin transfusión de plaquetas o soporte de factor de crecimiento mieloide dentro de las dos semanas previas a la selección) demostrada por:
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.000 células/mm3
  • Recuento de plaquetas ≥75.000/mm3

• Y la función hepática y renal como lo demuestra:

  • aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 x límite superior normal (ULN); ALT y AST hasta 5 x ULN si hay metástasis hepáticas
  • Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x LSN
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x ULN o CrCl de ≥ 30
• Función renal adecuada definida por: El aclaramiento de creatinina calculado debe ser ≥ 30 ml/minuto según la fórmula de Cockcroft-Gault
• Pruebas serológicas negativas documentadas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B (a menos que sean serológicamente positivas debido a una vacunación anterior) y hepatitis C dentro del año anterior a la inscripción (nota: para obtener orientación sobre la definición de infección activa por hepatitis B, consulte el Directrices de la OMS. (Organización Mundial de la Salud, Alerta y Respuesta Global (GAR), Hepatitis B (who.int/csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo20022/en/index4.html)
• El paciente acepta consumir no más de 1 unidad estándar de alcohol por día durante el estudio y durante 30 días desde la última dosis de alisertib. Una unidad estándar de alcohol se define como una cerveza de 12 onzas (350 ml), 1,5 onzas (45 ml) de alcohol de grado 80 o una copa de vino de 6 onzas (175 ml).
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores al D1 del tratamiento

• Los sujetos femeninos deben ser:

  • Posmenopáusica durante al menos un año antes de la visita de selección, o
  • Esterilizado quirúrgicamente, o
  • Disposición a utilizar un método aceptable de control de la natalidad (es decir, un anticonceptivo hormonal, dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, condón con espermicida o abstinencia) durante la duración del estudio.

• El sujeto masculino, incluso si está esterilizado quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), acepta:

  • Utilice un método anticonceptivo aceptable (anticoncepción de barrera eficaz o:
  • Abstenerse por completo de tener relaciones heterosexuales) durante todo el período de tratamiento del estudio hasta 4 meses después de la última dosis de alisertib.
• Capacidad para tragar medicamentos orales.
• Según lo determine el médico de inscripción o la persona designada en el protocolo, la capacidad del paciente para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio durante todo el estudio.

• Datos suficientes para calcular la puntuación del Índice Pronóstico Internacional (IPI) al inicio del estudio:

  • Edad
  • Etapa de la enfermedad
  • LDH
  • estado funcional ECOG
  • número de sitios extraganglionares
• Consentimiento informado voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
• Función ventricular izquierda adecuada con fracción de eyección ≥ 40% por ecocardiograma o MUGA.

Criterio de exclusión

• Compromiso del SNC de DLBCL
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al ingreso
• Recibir cualquier otro citotóxico, agente(s) biológico(s) o agente en investigación concurrente; NOTA: La quimioterapia intratecal concurrente para la profilaxis del SNC permitida según los estándares institucionales
• Recepción de fármacos en investigación dentro de los 14 días anteriores al D1 de alisertib
• Administración previa de un agente dirigido a la cinasa Aurora A, incluido alisertib
• Pacientes con una segunda neoplasia maligna "actualmente activa" que no sea cáncer de piel no melanoma, cáncer de vejiga no invasivo, adenocarcinoma de próstata de "riesgo bajo" y carcinoma in situ del cuello uterino. No se considera que los pacientes tengan una neoplasia maligna "actualmente activa" si han completado el tratamiento y están libres de enfermedad durante ≥ 3 años.
• Tratamiento con inductores enzimáticos clínicamente significativos, como los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas fenitoína, carbamazepina o fenobarbital, o rifampicina, rifabutina, rifapentina o hierba de San Juan en los 14 días anteriores a la primera dosis de alisertib y durante el estudio.
• Radioterapia a más del 25 % de la médula ósea (nota: se considera que la radiación pélvica total supera el 25 %)
• Trasplante alogénico previo de médula ósea u órgano
• Enfermedad gastrointestinal conocida o procedimientos gastrointestinales que podrían interferir con la absorción oral o la tolerancia de alisertib; los ejemplos incluyen, entre otros, gastrectomía parcial, antecedentes de cirugía del intestino delgado y enfermedad celíaca
• Antecedentes conocidos de síndrome de apnea del sueño no controlado y otras afecciones que podrían provocar somnolencia diurna excesiva, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave; requerimiento de oxígeno suplementario
• Requerimiento de administración constante de inhibidor de la bomba de protones desde 5 días antes del D1 de alisertib, y/o requerimiento de administración constante de antagonista H2 o enzimas pancreáticas; se permiten los usos intermitentes de antiácidos o antagonistas H2
• El requerimiento de medicamentos, jugos y/o hierbas inhibe fuertemente el CYP3A4 dentro de los 7 días anteriores a la D1 de alisertib y durante todo el tratamiento. NOTA: Los glucocorticoides se consideran inductores del CYP3A4. Sin embargo, se permite su uso si el paciente ha estado tomando una dosis continua de no más de 15 mg/día de prednisona (o su equivalente) durante al menos 1 mes antes del D1 de alisertib. Además, se permitirá el uso de dosis bajas de esteroides para el control de náuseas y vómitos. También se permite el uso de esteroides tópicos y esteroides inhalados.
• Infección sistémica que requiere terapia con antibióticos intravenosos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio u otra infección grave
• Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o tiene insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción. Antes de ingresar al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del ECG en la selección como no médicamente relevante.
• Sujeto femenino que está embarazada o amamantando; la confirmación de que el sujeto no está embarazada debe establecerse mediante un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (beta-hCG) en suero obtenido durante la selección (dentro de los 7 días anteriores al D1 del tratamiento). No se requieren pruebas de embarazo para mujeres posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente.
• Enfermedad médica o psiquiátrica grave que probablemente interfiera con la participación en este estudio clínico
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, incluida la diabetes no controlada, malabsorción, resección del páncreas o del intestino delgado superior, necesidad de enzimas pancreáticas, cualquier afección que modifique la absorción de medicamentos orales en el intestino delgado o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apropiado para participar en este estudio.
• Incapacidad para tragar medicación oral o incapacidad o falta de voluntad para cumplir con los requisitos de administración relacionados con alisertib.
• Administración de factores de crecimiento mieloide o transfusión de plaquetas en los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio