Alisertib + R-EPOCH:n vaiheen I tutkimus Myc-positiivisten aggressiivisten B-solulymfoomien hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• ≥18 vuotta (ei yläikärajaa)
• ECOG PS ≤2
• Sairaus - Histologisesti tai sytologisesti dokumentoitu äskettäin diagnosoitu (vaiheet II, III tai IV) Myc-positiivinen DLBCL, transformoitunut follikulaarinen lymfooma tai korkealaatuinen luokittelematon, jonka piirteet ovat DLBCL:n ja Burkitt-lymfooman välissä

• Myc-positiivinen lymfooma määritellään:

  • Positiivinen Myc-geenin uudelleenjärjestelylle fluoresenssi-in situ -hybridisaatiolla (FISH), johon liittyy useita murtopisteitä (esim. 8-14, 8-22 ja 2-8) JA samanaikaiset geenien uudelleenjärjestelyt bcl-2:ssa ja/tai bcl-6:ssa FISH:n toimesta TAI
  • Myc:n ja Bcl-2:n yli-ilmentyminen, joka määritellään > 40 % Myc:n ja > 70 % Bcl-2:n IHC:n ilmentymisen perusteella. Potilaat voivat ilmoittautua tutkimukseen paikallisen laboratorioarvioinnin perusteella, mutta UNC:n hematopatologisen laboratorion tulee vahvistaa nämä jälkikäteen.
• Positiivinen CD20:lle immunofenotyypityksen kautta
• Aikaisempi hoito: Aiemmin hoitamaton tai joka on saanut enintään yhden yhdistelmäkemoterapiasyklin (ts. R-CHOP, R-EPOCH tai R-hyperCVAD) 4 viikon kuluessa tutkimukseen osallistumisesta, paitsi potilailla, jotka tarvitsevat annoksen pienentämistä ensimmäisen tutkimuksen ulkopuolisen R-EPOCH-syklin jälkeen.
• Mitattavissa oleva sairaus arvioituna kaksiulotteisella TT-mittauksella (≥ 1,5 cm).

• Riittävä elimen toiminta, jonka osoittavat:

  • Luuytimen toiminta (ilman verihiutaleiden siirtoa tai myeloidisen kasvutekijän tukea kahden viikon kuluessa seulonnasta), kuten:
  • Hemoglobiini ≥ 8 g/dl
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 000 solua/mm3
  • Verihiutalemäärä ≥75 000/mm3

• Ja maksan ja munuaisten toiminta, kuten:

  • aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN); ALAT ja ASAT jopa 5 x ULN, jos maksametastaaseja on
  • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai CrCl ≥ 30
• Riittävä munuaisten toiminta määritellään seuraavasti: Lasketun kreatiniinipuhdistuman on oltava ≥ 30 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan perusteella
• Dokumentoitu negatiivinen serologinen testi ihmisen immuunikatovirukselle (HIV), hepatiitti B:lle (ellei se ole serologisesti positiivinen aikaisemman rokotuksen vuoksi) ja hepatiitti C:n varalta vuoden aikana ennen ilmoittautumista (huomautus: ohjeet hepatiitti B:n aktiivisen infektion määrittämiseen, katso WHO:n ohjeita. (Maailman terveysjärjestö, Global Alert and Response (GAR), hepatiitti B (who.int/csr/disease/hepatitis/ whocdscsrlyo20022/en/index4.html)
• Potilas suostuu kuluttamaan enintään 1 standardiyksikköä alkoholia päivässä tutkimuksen aikana ja 30 päivän ajan viimeisestä alisertib-annoksesta. Tavallinen alkoholiyksikkö määritellään 350 ml:n (12 unssin oluen), 45 ml:n (1,5 unssin) 80-prosenttiseksi alkoholiksi tai yhdeksi 175 ml:n lasilliseksi viiniä.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen raskaustesti 7 päivän sisällä ennen hoidon 1. päivää

• Naisaiheiden tulee olla:

  • Postmenopausaalinen vähintään vuosi ennen seulontakäyntiä tai
  • Kirurgisesti steriloitu tai
  • Valmis käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (esim. hormonaalista ehkäisyä, kohdunsisäistä laitetta, spermisidiä sisältävää diafragmaa, spermisidiä sisältävää kondomia tai raittiutta) tutkimuksen ajan.

• Miespuolinen tutkittava, vaikka se olisi steriloitu kirurgisesti (eli tila vasektomian jälkeen), suostuu:

  • Käytä hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (tehokasta esteehkäisyä tai:
  • pidättäytyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä) koko tutkimushoitojakson ajan 4 kuukauden ajan viimeisen alisertibi-annoksen jälkeen.
• Kyky niellä suun kautta otettavia lääkkeitä
• Ilmoittautuneen lääkärin tai tutkimussuunnitelman haltijan määrittämänä potilaan kyky ymmärtää ja noudattaa tutkimusmenettelyjä koko tutkimuksen ajan

• Riittävät tiedot kansainvälisen ennusteindeksin (IPI) laskemiseen lähtötilanteessa:

  • Ikä
  • Taudin vaihe
  • LDH
  • ECOG-suorituskykytila
  • ekstranodaalisten paikkojen määrä
• Vapaaehtoinen kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa normaalia lääketieteellistä hoitoa, sillä edellytyksellä, että tutkittava voi peruuttaa suostumuksen milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa.
• Riittävä vasemman kammion toiminta ejektiofraktion ollessa ≥ 40 % kaikukardiogrammin tai MUGA-skannauksen perusteella.

Poissulkemiskriteerit

• DLBCL:n keskushermoston osallistuminen
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tuloa
• Minkä tahansa muun samanaikaisen sytotoksisen, biologisen aineen tai tutkimusaineen vastaanottaminen; HUOMAA: Samanaikainen intratekaalinen kemoterapia keskushermoston profylaksiaan on sallittu laitosstandardien mukaan
• Tutkimuslääkkeiden vastaanotto 14 päivän sisällä ennen alisertibin päivää 1
• Aurora A -kinaasikohdistetun aineen, mukaan lukien alisertibin, antaminen etukäteen
• Potilaat, joilla on "tällä hetkellä aktiivinen" toinen pahanlaatuinen kasvain, joka ei ole ei-melanooma-ihosyöpä, ei-invasiivinen virtsarakon syöpä, "pieniriskinen" eturauhasen adenokarsinooma ja kohdunkaulan in situ -syöpä. Potilailla ei katsota olevan "tällä hetkellä aktiivinen" pahanlaatuinen kasvain, jos he ovat saaneet hoidon loppuun ja heillä ei ole sairautta ≥ 3 vuoden ajan.
• Hoito kliinisesti merkittävillä entsyymi-induktoreilla, kuten entsyymejä indusoivilla epilepsialääkkeillä fenytoiinilla, karbamatsepiinilla tai fenobarbitaalilla tai rifampiinilla, rifabutiinilla, rifapentiinilla tai mäkikuismalla 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä alisertibi-annosta ja tutkimuksen aikana.
• Sädehoito yli 25 %:iin luuytimestä (huomaa: koko lantion säteilyn katsotaan olevan yli 25 %
• Aikaisempi allogeeninen luuytimen tai elinsiirto
• Tunnettu GI-sairaus tai maha-tautitoimenpiteet, jotka voivat häiritä alisertibin imeytymistä tai sietokykyä suun kautta; esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu niihin, osittainen mahanpoisto, ohutsuolen leikkaushistoria ja keliakia
• Tunnettu hallitsematon uniapneaoireyhtymä ja muut sairaudet, jotka voivat johtaa liialliseen päiväsaikaan uneliaisuuteen, kuten vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus; lisähapen tarve
• Vaatimus protonipumpun estäjän jatkuvasta annosta 5 päivää ennen alisertibin päivää 1 ja/tai H2-antagonistin tai haimaentsyymien jatkuvan annon vaatimus; antasidien tai H2-antagonistien ajoittainen käyttö on sallittua
• Vaatimus lääkkeille, mehuille ja/tai yrteille estävät voimakkaasti CYP3A4:ää 7 päivän aikana ennen alisertibin vuorokautta 1 ja koko hoidon ajan. HUOMAA: Glukokortikoideja pidetään CYP3A4:n indusoijina. Niiden käyttö on kuitenkin sallittua, jos potilas on käyttänyt enintään 15 mg/vrk jatkuvaa annosta prednisonia (tai sitä vastaavaa) vähintään 1 kuukauden ajan ennen alisertibin päivää 1. Lisäksi pieniannoksisten steroidien käyttö pahoinvoinnin ja oksentelun hillitsemiseksi on sallittua. Paikallinen steroidien käyttö ja inhaloitavat steroidit ovat myös sallittuja.
• Systeeminen infektio, joka vaatii IV-antibioottihoitoa 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, tai muu vakava infektio
• Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista tai New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, hallitsematon angina pectoris, vaikeita hallitsemattomia kammiorytmihäiriöitä tai elektrokardiografisia todisteita akuutista iskemiasta tai aktiivisen johtumisjärjestelmän poikkeavuuksista. Ennen tutkimukseen tuloa tutkijan on dokumentoitava kaikki EKG:n poikkeamat seulonnassa, koska ne eivät ole lääketieteellisesti merkityksellisiä.
• Naishenkilö, joka on raskaana tai imettää; seulonnan aikana saadun seerumin beeta-ihmisen koriongonadotropiinin (beta-hCG) raskaustestin negatiivisen tuloksen (7 päivän sisällä ennen hoidon päivää 1.) on vahvistettava, ettei koehenkilö ole raskaana. Raskaustestiä ei vaadita postmenopausaalisilla tai kirurgisesti steriloiduilla naisilla.
• Vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka todennäköisesti häiritsee osallistumista tähän kliiniseen tutkimukseen
• Muu vakava akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, mukaan lukien hallitsematon diabetes, imeytymishäiriö, haiman tai ylemmän ohutsuolen resektio, haiman entsyymien tarve, mikä tahansa tila, joka muuttaa suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä ohutsuolesta, tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä riskiä liittyy tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimustuotteen antamiseen tai saattaa häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tekisi tutkijan arvion mukaan potilasta sopimattomaksi tähän tutkimukseen.
• Kyvyttömyys niellä suun kautta otettavaa lääkettä tai kyvyttömyys tai haluttomuus noudattaa alisertibiin liittyviä antovaatimuksia.
• Myelooisten kasvutekijöiden tai verihiutaleiden siirto 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta