Et fase I-studie af Alisertib + R-EPOCH til behandling af myc-positive aggressive B-celle lymfomer

Inklusionskriterier:

• ≥18 år (ingen øvre aldersgrænse)
• ECOG PS ≤2
• Sygdom - Histologisk eller cytologisk dokumenteret nyligt diagnosticeret (stadier II, III eller IV) Myc-positiv DLBCL, transformeret follikulær lymfom eller højgradigt uklassificeret med træk mellem DLBCL og Burkitt lymfom

• Myc Positivt lymfom er defineret ved:

  • Positiv for Myc-genomlejring ved fluorescens in-situ hybridisering (FISH), der involverer forskellige brudpunkter (f.eks. 8-14, 8-22 og 2-8) OG samtidige genomlejringer i bcl-2 og/eller bcl-6 af FISH ELLER
  • Myc og Bcl-2 overekspression defineret ved > 40 % Myc og > 70 % Bcl-2 ekspression af IHC. Patienter kan tilmelde sig undersøgelsen baseret på den lokale laboratorieevaluering, men disse bør bekræftes af UNCs hæmatopatologiske laboratorium retrospektivt
• Positiv for CD20 via immunfænotyping
• Tidligere behandling: Tidligere ubehandlet eller som maksimalt har modtaget én cyklus med kombinationskemoterapi (dvs. R-CHOP, R-EPOCH eller R-hyperCVAD) inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsen, undtagen patienter, som kræver dosisreduktion efter den første cyklus af R-EPOCH uden for undersøgelsen.
• Målbar sygdom vurderet ved 2-dimensionelle målinger ved CT (≥ 1,5 cm).

• Tilstrækkelig organfunktion som vist ved:

  • Knoglemarvsfunktion (uden blodpladetransfusion eller støtte af myeloid vækstfaktor inden for to uger efter screening) som vist ved:
  • Hæmoglobin ≥ 8 g/dL
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000 celler/mm3
  • Blodpladeantal ≥75.000/mm3

• Og lever- og nyrefunktion som vist ved:

  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 x øvre normalgrænse (ULN); ALT og ASAT op til 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede
  • Total serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller CrCl på ≥ 30
• Tilstrækkelig nyrefunktion som defineret ved: Beregnet kreatininclearance skal være ≥ 30 ml/minut baseret på Cockcroft-Gaults formel
• Dokumenteret negativ serologisk test for human immundefektvirus (HIV), hepatitis B (medmindre serologisk positiv på grund af forudgående vaccination) og hepatitis C inden for året før indskrivningen (bemærk: for vejledning i at definere aktiv infektion for hepatitis B, se venligst WHOs retningslinjer. (World Health Organization, Global Alert and Response (GAR), Hepatitis B (who.int/csr/disease/hepatitis/ whocdscsrlyo20022/en/index4.html)
• Patienten accepterer ikke at indtage mere end 1 standardenhed alkohol om dagen under undersøgelsen og i 30 dage fra den sidste dosis alisertib. En standardenhed alkohol er defineret som en 12 oz øl (350 ml), 1,5 oz (45 ml) 80-proof alkohol eller et 6-oz (175 ml) glas vin.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have negativ graviditetstest inden for 7 dage før D1 af behandlingen

• Kvindefag skal være:

  • Postmenopausal i mindst et år før screeningsbesøget, eller
  • Kirurgisk steriliseret, el
  • Er villig til at bruge en acceptabel præventionsmetode (dvs. et hormonelt præventionsmiddel, intrauterint apparat, mellemgulv med sæddræbende middel, kondom med sæddræbende middel eller afholdenhed) i hele undersøgelsens varighed.

• Mandlig forsøgsperson, selvom den er kirurgisk steriliseret (dvs. status efter vasektomi), accepterer at:

  • Brug en acceptabel præventionsmetode (effektiv barriereprævention eller:
  • Helt afholde sig fra heteroseksuelt samleje) under hele undersøgelsesbehandlingsperioden indtil 4 måneder efter den sidste dosis alisertib.
• Evne til at sluge oral medicin
• Som bestemt af den tilmeldte læge eller protokoludnævnte, patientens evne til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurer i hele undersøgelsens længde

• Tilstrækkelige data til at beregne International Prognostic Index (IPI) score ved baseline:

  • Alder
  • Stadium af sygdom
  • LDH
  • ECOG ydeevne status
  • antal ekstranodale lokaliteter
• Frivilligt skriftligt informeret samtykke før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af normal lægebehandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af forsøgspersonen uden at det berører fremtidig lægebehandling.
• Tilstrækkelig venstre ventrikelfunktion med ejektionsfraktion ≥ 40 % ved ekkokardiogram eller MUGA-scanning.

Eksklusionskriterier

• CNS involvering af DLBCL
• Større operation inden for 4 uger før indrejse
• Modtagelse af andre samtidige cytotoksiske, biologiske midler eller forsøgsmidler; BEMÆRK: Samtidig intratekal kemoterapi til CNS-profylakse tilladt i henhold til institutionelle standarder
• Modtagelse af forsøgsmedicin inden for 14 dage før D1 af alisertib
• Forudgående administration af et Aurora A kinase-målrettet middel, inklusive alisertib
• Patienter med en "aktuelt aktiv" anden malignitet bortset fra non-melanom hudcancer, non-invasiv blærecancer, "lavrisiko" adenocarcinom i prostata og carcinom in situ i livmoderhalsen. Patienter anses ikke for at have en "aktuelt aktiv" malignitet, hvis de har afsluttet behandlingen og er fri for sygdom i ≥ 3 år.
• Behandling med klinisk signifikante enzyminducere, såsom de enzyminducerende antiepileptika phenytoin, carbamazepin eller phenobarbital, eller rifampin, rifabutin, rifapentin eller perikon inden for 14 dage før den første dosis alisertib og under undersøgelsen.
• Strålebehandling til mere end 25 % af knoglemarven (bemærk: stråling fra hele bækkenet anses for at være over 25 %)
• Forudgående allogen knoglemarvs- eller organtransplantation
• Kendt GI-sygdom eller GI-procedurer, der kan interferere med den orale absorption eller tolerance af alisertib; eksempler omfatter, men er ikke begrænset til delvis gastrectomi, historie med tyndtarmskirurgi og cøliaki
• Kendt historie med ukontrolleret søvnapnøsyndrom og andre tilstande, der kunne resultere i overdreven søvnighed i dagtimerne, såsom svær kronisk obstruktiv lungesygdom; behov for supplerende ilt
• Krav om konstant administration af protonpumpehæmmer fra 5 dage før D1 af alisertib og/eller krav om konstant administration af H2-antagonist eller pancreasenzymer; intermitterende brug af antacida eller H2-antagonister er tilladt
• Krav til lægemidler, juice og/eller urter hæmmer kraftigt CYP3A4 fra inden for 7 dage før D1 af alisertib og under hele behandlingen BEMÆRK: Glukokortikoider betragtes som inducere af CYP3A4. Deres brug er dog tilladt, hvis patienten har taget en kontinuerlig dosis på højst 15 mg/dag af prednison (eller tilsvarende) i mindst 1 måned før D1 af alisertib. Derudover vil lavdosis steroidbrug til kontrol af kvalme og opkastning være tilladt. Topisk steroidbrug og inhalerede steroider er også tilladt.
• Systemisk infektion, der kræver IV-antibiotisk behandling inden for 14 dage forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller anden alvorlig infektion
• Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før tilmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt, ukontrolleret angina, svære ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i det aktive ledningssystem. Inden studiestart skal enhver EKG-abnormitet ved screening dokumenteres af investigator som ikke medicinsk relevant.
• Kvinde, der er gravid eller ammer; bekræftelse af, at forsøgspersonen ikke er gravid, skal fastslås ved et negativt serum beta-humant choriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstestresultat opnået under screening (inden for 7 dage før D1 af behandlingen). Graviditetstest er ikke påkrævet for postmenopausale eller kirurgisk steriliserede kvinder.
• Alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom vil sandsynligvis forstyrre deltagelse i denne kliniske undersøgelse
• Anden alvorlig akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand, herunder ukontrolleret diabetes, malabsorption, resektion af bugspytkirtlen eller den øvre tyndtarm, behov for bugspytkirtelenzymer, enhver tilstand, der vil ændre tyndtarmens absorption af oral medicin, eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
• Manglende evne til at sluge oral medicin eller manglende evne eller vilje til at overholde administrationskravene i forbindelse med alisertib.
• Administration af myeloide vækstfaktorer eller blodpladetransfusion inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen